ГЯФ: регуляционная иерархия: общие сведения
Имеющиеся к данные по взаимосвязи различных групп ГЯФ суммированы на рис. 2 .
К сожалению, очень мало пока известно о взаимодействии каскада ГЯФ с нетканеспецифическими регуляторными путями, обеспечивающими контроль клеточной пролиферации и дифференцировки. Представляется, что ключевую роль в интеграции общих и тканеспецифических путей передачи сигнала мог бы играть HNF4 , который не только контролирует печень-специфическую экспрессию генов, но и определяет эпителиальный морфогенез, возможно, через активацию Е-кадхерина [ Spath G.F. and Weiss M.C., 1998 ].
Описано несколько семейств ГЯФ, в той или иной мере контролирующих экспрессию большинства известных генов, специфичных для печени . Эти семейства принадлежат к большим, ранее описанным суперсемействам транскрипционных факторов, и сохраняют высокую консервативность у разных видов.
Внутри одного семейства факторы узнают одну и ту же последовательность ДНК и часто способны образовывать гетеродимеры, модулирующие их индивидуальные свойства. Кроме того, в клетке может экспрессироваться несколько форм одного и того же белка с различными трансактивационными свойствами. Так как эти формы конкурируют за сайт связывания на регулируемом гене, то от того, какая форма будет успешнее связываться, зависит эффективность активации транскрипции.
Факторы, относящиеся к различным семействам, также модифицируют действие друг друга, действуя синергично, либо конкурируя за перекрывающиеся сайты связывания.
Судя по всему, в настоящее время выявлена существенная часть транскрипционных факторов, определяющих экспрессию генов, специфичных для печени. Почти все они охарактеризованы как активаторы транскрипции, что, однако, не исключает возможности существования негативных механизмов регуляции. Такая негативная регуляция может осуществляться как за счет действия репрессорных факторов и форм с пониженной транскрипционной активностью, так и за счет конкуренции между белками за общий или перекрывающийся сайт связывания или за счет изменений на уровне конформации хроматина, затрудняющих связывание белка-активатора с узнаваемой им последовательностью.
Число генов, регулируемых ГЯФ, существенно превышает число самих факторов. Решающее значение для тонкой регуляции уровней экспрессии огромного количества генов печени на разных стадиях развития имеет, по-видимому, как наличие определенного набора гепатоцитарных и универсальных факторов транскрипции, так и соотношение их концентраций.
