Выбор между апоптозом и остановкой клеточного цикла при активацию p53
Выбор между двумя возможными реакциями клетки на активацию р53 - апоптозом и остановкой клеточного цикла - зависит от множества факторов:
гистогенетического типа клеток (например, в нормальных фибробластах, как правило, наблюдается остановка клеточного цикла, тогда как в лимфоцитах - апоптоз),
степени активации р53 (с увеличением уровня его экспрессии повышается вероятность апоптоза),
уровня функциональной активности сигнального пути p21WAF1-pRb-E2F , ответственного за остановку в G1 (в фибробластах с инактивированным p21WAF1 или pRb наблюдается апоптоз), и т.д. [ Agarwal, ea 1998 , Amundson, ea 1998 , Ko, ea 1996 ], а точка остановки клеточного цикла определяется в первую очередь тем, в какой фазе клеточного цикла находится клетка в момент повышения экспрессии р53 [ Linke, ea 1997 ] и каким фактором вызвана его активация [ Agarwal, ea 1998 ].
Нарушения функции р53, характерные для большинства различных новообразований человека, значительно ослабляют контрольные функции сверочных точек клеточного цикла и одновременно ингибируют индукцию апоптоза [ Orr-Weaver, ea 1998 , Levine, ea 1997 ], что наряду с некоторыми другими последствиями дисфункции р53, в частности утратой механизма, ограничивающего образование дополнительных центросом [ Fukasawa, ea 1996 ], резко увеличивает вероятность появления пролиферирующих клеток со спонтанно возникшими или индуцированными генетическими аномалиями - изменениями числа хромосом [ Harvey, ea 1993 , Agapova, ea 1996 , Fukasawa, ea 1997 ], разрывами и рекомбинациями хромосом [ Harvey, ea 1993 , Fukasawa, ea 1997 , Lee, ea 1994 ] или амплификацией отдельных генов [ Fukasawa, ea 1997 , Livingstone, ea 1992 , Yin, ea 1992 , Ильинская ea 1995 ]. Важно подчеркнуть, что восстановление нормальной функции р53 в клетках, ее утративших, наоборот, приводит к уменьшению темпа возникновения генетических нарушений [ Agapova, ea 1996 ]. Дестабилизация генома наблюдается и при нарушениях функции других опухолевых супрессоров, в частности pRb .
