Генные наследственные болезни: генетическая гетерогенность, введение
Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически в этих случаях речь идет о разных нозологических формах, с этиологической точки зрения объединенных в одну форму в связи с клиническим сходством фенотипа. Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввел этот термин) С. Н. Давиденков в 30-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней были сделаны рядом авторов в 50-х годах. В 60-х годах В. Маккыосик сформулировал принцип изучения болезней в плане их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий. Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его можно назвать уже правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, включая не только патологические, но и нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимико-генетической точки зрения вполне объясним тот факт, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка, Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы изучения болезни: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК, (С конкретными примерами генетической гетерогенности генных болезней можно ознакомиться в разделе 4.5.) Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах - межлокусная гетерогенность -- демонстративно видна на примере синдрома Элерса-Данло (11 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), витамин D резистентного рахита и т, д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно- доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т, е. речь идет о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах. Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внут-оиликусная гетерогенность - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипическн неодинаково (например, разные ?-талассемии, некоторые мукополисахаридозы). Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обеим аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обоих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС). Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровне (мукополисахаридозы, гликогенозы).
