Генные наследственные болезни: генетические причины клинического полиморфизма
Клиническая картина болезни может зависеть от дозы генов. Так, гомозиготность по аутосомно-доминантным болезням определяет более тяжелую клиническую картину, а иногда даже и внутриутробный летальный исход (ахоидроплазия, синдром Элерса-Данло 1-го типа). Аутосомно- рецессивные болезни проявляются в полной мере при условии гомозиготного состояния по мутантному аллелю. Однако некоторые признаки заболевания могут проявляться и у гетерозигот (легкая форма), они усиливаются до клинической картины болезни при действии провоцирующих факторов. Например, симптомы кислородной недостаточности (при подъемах на большую высоту) проявляются у гетерозигот по серповидно-клеточной болезни; беременность у гетеро-зигот по ?-талассемии приводит к развитию анемии. Генетические: причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, т. е. генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. В правильности этого положения не приходится сомневаться, хотя реально гены-модификаторы еще не идентифицированы. Сравнение размаха клинической картины у индивидов одной семьи и разных семей показывает, что межсемейные различия больше, чем внутрисемейные, но последние тоже существуют, На клиническом уровне явление индивидуальной модификации действия патологического гена было изучено С. Н. Давиденковым на примерах наследственных болезней нервной системы. Как объяснить, что многие "мелкие", независимо от основного патологического гена наследуемые признаки усиливают проявление клинической картины болезни? Это явный признак взаимодействия генов, С. Н. Давиденков (1947) высказал гипотезу "условного тропизма патологических нервных задатков": "Помимо своего прямого влияния на развитие нервной системы, патологический задаток обладает еще способностью усиливать эффект от других наследственных факторов, обладающих сходно направленным тропизмом". В развитии генной болезни, как и любого наследственного признака человека, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Выше была рассмотрена роль таких генетических факторов, как характер мутаций патологического аллеля и геиотипическая среда (взаимодействия генов), в формировании клинического полиморфизма. В то же время не вызывает сомнений также значение в развитии болезни окружающей среды в широком смысле слова. Этому имеется много до-казательств из клинической практики и специальных исследований. Приведем несколько примеров. Симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в диете матери было много продуктов, богатых фенилаланином. Обострение наследственных миодистрофий наблюдается после стрессов, охлаждений, переутомления. Клиническая картина гемофилии у ребенка усиливается тем больше, чем больше у него кровоизлияний от падений и травм. Рост нейрофибром у женщин, больных нейрофиброматозом-1, резко усиливается при беременности.
