Генетические различия в метаболизме экзогенных химических веществ
Исторически сложилось так, что исследование ферментов утилизации лекарственных веществ долгое время занимало ведущие позиции в фармакогенетике. Ведущие фармакогенетики считают эти ферменты краеугольным камнем их дисциплины. Этот подход сформировался в 50-ые годы, когда с помощью генетических подходов и усовершенствованных методов исследования лекарственного метаболизма было показано, что различия в метаболизме экзогенных химических веществ связаны с различиями терапевтического ответа или токсичностью вещества, и эти различия являются наследуемыми в соответствие с правилом Менделя.
Среди первых тщательно исследуемых примеров участия наследственности при лекарственной терапии были чувствительность к сукцинилхолину , полиморфизм по ацетилированию изониазида и G6PDH недостаточность - все это является примерами генетических мутации в ферментах утилизации лекарственных форм. С тех пор было обнаружено множество примеров, демонстрирующих наследственные изменеия в ферментах метаболизма лекарственных препаратов Гены предрасположенности к заболеваниям (гены внешней среды): примеры (Weber, 1987).
Основные сведения о наследственных различиях в метаболизме лекарственных веществ были почерпнуты из данных об использовании их в терапевтических целях, т.к. при этом химическое вещество назначается в соответствии с индивидуальными особенностями, возрастом в определенных количествах, что позволяет проследить его судьбу. Т.к. при утилизации лекарств и других химических веществ используются одни и те же ферменты, мы уже знаем, что чувствительность людей распространяется и на пищевые добавки и на различные изменения химического состава на рабочем месте или в более крупных популяциях. Некоторые ферменты, участвующие в метаболизме экзогенных веществ, могут также принимать участие в метаболизме гормонов и других внутриклеточных агентов, участвующих в передаче сигнала в клетке. Следовательно, мутации, затрагивающие эти метаболитические пути, могут быть причиной индивидуального ответа. Это, вдобавок к разгадке этногеографических различий в индивидуальном ответе, может все вместе служить критериями фармакогенетического феномена. Диапазон этого явления может быть безграничен.
Существующие данные показывают, что ферменты, имеющие генетические варианты как с высокой так и с низкой (или нулевой) активностью, могут влиять на восприимчивость организма к токсикантам, включая канцерогены. Быстрое развитие молекулярной биологии за последние 5-10 лет сделало возможным идентификацию генов , кодирующих эти ферменты, так же как и их варианты. Скрининг геномных и экспрессирующих библиотек с помощью антител или олигонуклеотидных зондов, полученных на основе частичного определения аминокислотной последовательности, позволяет отобрать клоны для последующего анализа. Каталитические особенности индивидуальных ферментов определяются с использованием широкого спектра подходов и методов с использованием препаратов, выделенных из тканей, с добавлением ингибиторов в грубый ферментативный препарат, а также путем измерения каталитической активности рекомбинантного белка, экспрессирующегося в культуре клеток млекопитающих, насекомых, дрожжей или в бактериях.
