PI3K: старение клеток
Способность PI3K контролировать такие кардинальные клеточные функции, как пролиферация и апоптоз , послужила стимулом для изучения роли PI3K в регуляции другой важнейшей функции клеток - старения.
Известно, что феномен клеточного старения развивается по достижении клетками предела Хейфлика , т.е. после прохождения определенного количества делений и перехода клеток в состояние покоя [ Hayflick L. and Moorhead P., 1961 ]. По мнению ряда исследователей, досрочный переход клеток в состояние покоя и инициацию клеточного старения можно расценивать как одну из защитных программ, сходную с программированной клеточной гибелью (апоптозом) и активируемую при действии на клетки повреждающих агентов [ Wenberg R., 1997 ]. Косвенным свидетельством справедливости этого предположения является тот факт, что соединения, участвующие в передаче митогенного сигнала и обладающие апоптическим действием, в частности церамид , способны, в отличие от традиционных митогенов, эффективно влиять на скорость клеточного старения [ Venable M. et al, 1995 ].
Получено несколько экспериментальных доказательств, свидетельствующих об участии PI3K в регуляции старения. Прежде всего следует отметить эксперименты на Caenorhabditis elegans , в которых была показана гомология одного из генов, контролирующих старение, - Agel , с геном, кодирующим каталитическую субъединицу PI3K у млекопитающих, и продемонстрировано участие Agel в регуляции развития С.elegans [ Morris J. et al, 1996 ].
Убедительные доказательства участия PI3K в регуляции клеточного старения получены в экспериментах на нормальных фибробластах in vitro. Сравнительный анализ действия на фибробласты ингибитора PI3K - LY2940002 и ингибитор а МЕК-1 (киназы, фосфорилирующей ERK1 и ERK2 ) - PD58029 показал, что оба соединения вызывают торможение пролиферации клеток. При этом только в первом случае (при действии ингибитора PI3K) задержка клеточного роста сопровождается появлением комплекса специфических фенотипических изменений, обычно характерного для стареющих фибробластов: активации галактозидазы , повышения экспрессии гена коллагеназы и подавления экспрессии специфического маркера пролиферирующих фибробластов гена EPC-1 ( early population doubling level cDNA 1 ) [ Tresini M. et al, 1998 ].
Складывается впечатление, что при PI3K-зависимой регуляции клеточного старения наиболее значительны компоненты антиапоптического сигнального пути, контролируемого PI3K , но независимого от RAS/RAF/ERK-каскада. Видимо, именно активация антиапоптического пути (и в первую очередь РKВ ) во многом определяет участие PI3K в регуляции клеточного старения.
