Тирозинкиназы: общие сведения
"Органами чувств" клетки являются поверхностные рецепторы, которые воспринимают внеклеточные факторы и соответствующим образом "информируют" клетку. Специфическое взаимодействие внешних факторов и мембранных рецепторов инициирует процесс передачи сигналов : "импульс", возникающий на клеточной мембране, усиливается и передается внутрь клетки по определенным сигнальным цепям. Некоторые из сигналов направляются в клеточное ядро и запускают экспрессию определенных генов.
Ответ клетки на сигнальный стимул может иметь различные проявления: деление клетки (или, наоборот, остановка этого процесса), дифференциация, секреция гормонов и т.д.
В упрощенном виде механизм передачи сигналов в клетке представляет собой прямое взаимодействие специфических белков в строго определенной последовательности. Ряд ключевых белков может быть задействован в нескольких сигнальных путях.
Основными участниками цепей передачи сигналов в клетках являются различные типы киназ , а также адапторные молекулы , которые не обладают ферментативной активностью. Фактически основными молекулярными принципами, на которых базируется механизм передачи сигналов в клетке, являются специфическая ассоциация белков и их фосфорилирование-дефосфорилирование .
Фосфорилирование белков-мишеней ведет к мгновенному изменению их конфигурации и свойств. Баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием определяет передачу внутриклеточных сигналов в норме.
При малигнизации наблюдается обратная ситуация - сигнальная система перестраивается таким образом, чтобы обеспечить трансформированной клетке независимость от окружающей среды и тканей.
Системы передачи сигналов в клетке имеют очень сложную организацию и, несмотря на активные исследования, имеющаяся информация достаточно фрагментарна.
Наиболее подробно из белков, вовлеченных в процессы фосфорилирования и регулирующих клеточный рост и дифференцировку, исследованы тирозин-специфичные протеинкиназы.
Тирозинкиназы катализируют перенос фосфата от АТР на тирозиновый остаток специфических клеточных белков-мишеней.
Семейство тирозин-специфических протеинкиназ относится к каталитическим белкам-рецепторам, однократно пронизывающим мембрану ( рис. 7.5 и рис. 7.6 ). Каталитический домен находится с внутренней стороны плазматической мембраны. При связывании лиганда они активируются и переносят фосфатную группу от АТР на гидроксильную группу тирозинового остатка в определенных белках. К этому семейству протеинкиназ относятся рецепторы инсулина ( рис. 7.7 ), Рецепторы к факторам роста (тирозинкиназные, RTK, ТК) , включая тромбоцитарный фактор роста и фактор роста эпидермиса. Большинство других протеинкиназ фосфорилирует сериновые или, реже, треониновые остатки в белках. При активации белок-рецептор с тирозинкиназной активностью фосфорилирует сам себя. В случае рецептора инсулина это самофосфорилирование повышает активность киназы по типу положительной обратной связи.
Основные категории тирозинкиназ делятся на две группы: рецепторные и нерецепторные .
