Ген GATA-1: Авторегуляция транскрипции
Gene: [0Xp1123/GATA1] GATA-binding protein 1
Первичная стимуляция транскрипции гена фактора GATA-1 может осуществляться за счет связывания фактора GATA-2 с палиндромной последовательностью ATC(A/T)GATAAG , которая обнаружена в промоторе гена GATA-1 цыпленка , гена GATA-1 мыши и гена GATA-1 человека [ Baron M.H. et al., 1994 , Trainor C.C. et al., 1996 ]. Указанная палиндромная последовательность обладает также высоким сродством к фактору GATA-1 [ Baron M.H. et al., 1994 , Trainor C.C. et al., 1996 ]. Кроме того, в регуляторной области гена GATA-1 присутствуют и другие сайты связывания GATA- 1 с меньшим сродством к нему.
Наличие сайтов связывания фактора GATA-1 в промоторе его гена обеспечивает положительную саморегуляцию его транскрипции. Одновременно с ростом уровня GATA-1 происходит подавление экспрессии GATA-2 , возможно, за счет ингибирующего действия GATA-1 ( рис. 1 ) [ Weiss M.J. et al., 1994 , Leonard M. et al., 1993 , Briegel K. et al., 1993 , Kamesaki H. et al., 1996 ]. Снижение уровня экспрессии гена GATA-2 приводит к подавлению пролиферативных сигналов, источником которых являлся фактор GATA-2. В свою очередь, это создает предпосылки для перехода слабо дифференцированной клетки к конечной стадии дифферецировки по эритроидному пути. Отмечается также возможность участия GATA- 2 в активации транскрипции эритроид-специфичных генов на ранних стадиях конечной эритроидной дифференцировки [ Weiss M.J. et al., 1994 ]. Естественно, однако, что при понижении уровня GATA-2 вклад этого фактора в стимуляцию транскрипции эритроид- специфичных генов становится второстепенным.
Второй контур положительной авторегуляции GATA-1 связан с присутствием сайтов связывания фактора GATA-1 в гене рецептора эритропоэтина ( EpoR ). Стимуляция транскрипции гена EpoR приводит к увеличению количества эритропоэтинового рецептора на поверхности клеток, дифференцирующихся по эритроидному пути. Связывание эритропоэтина с этим рецептором приводит к активации пути передачи сигнала от клеточной мембраны к ядру, активирующего, в частности, транскрипцию гена GATA-1 [ Dalyot N. et al., 1993 ].
Хотя детали механизма положительной авторегуляции гена GATA-1 через EpoR не ясны, он вносит существенный вклад в повышение уровня GATA-1 ( рис. 1 ). В свою очередь повышение уровня GATA-1 стимулирует транскрипцию различных эритроид- специфичных генов ( рис. 1 ). Это обеспечивается за счет присутствия в регуляторных областях этих генов сайтов связывания GATA-1. Кроме того, под действием GATA-1 осуществляется стимуляция транскрипции генов, кодирующих транскрипционные факторы EKLF , TAL1 , RBTN2 , HOXB2 [ Crossley M. et al., 1994 , Lecointe N. et al., 1994 , Royer-Pokora B. et al., 1990 , Vieille- Grosjean I. et al., 1995 ]. В свою очередь, эти факторы обеспечивают дополнительную стимуляцию эритроид- специфичных генов через свои сайты связывания в регуляторных областях этих генов. В результате происходит сдвиг в сторону конечной эритроидной дифференцировки с высокой экспрессией поздних эритроид-специфичных генов.
