Муциноподобные гликопротеины: роль в канцерогенезе

Значительный интерес вызывает проблема возможного участия муцинов и муциноподобных гликопротеинов клеточной поверхности в процессах злокачественной трансформации .

В ряде исследований было показано, что, по сравнению с нормальными эпителиальными клетками, у ряда увеличивается синтез или секреция муцинов и происходят определенные изменения в их гликозилировании. Изменения в углеводном компоненте гли- копротеинов, связанные со злокачественной трансформацией, могут быть разделены на две категории:

1) экспрессия "обрезанных" или незаконченных структур: например, могут экспрессироваться большие количества "незаконченных" олигосахаридов - Gal*7b*01-3GalNAc (Т-антиген карцином), GalNAc (Тn антиген) ( Hull & Carraway,1988 ; Springer, 1984 ; Kjeldsen et al.,1988 ).

2) неоэкспрессия, или экспрессия новых олигосахаридов, не найденных в окружающей опухоль нетрансформированной ткани:

Так, в случае хориокарциномы увеличивается продукция муцинов с сиалированными коровыми структурами 2-го типа вместо коро- вых структур 1-го типа, характерных для нормальной ткани ( Devine & McKenzie,1992 ).

В опухолевых клетках усиление гликолитической активности может привести к увеличению концентрации лактата и снижению внешнего pH. Предполагается, что увеличенная продукция муци- нов (в частности, MUC1 ) может защищать клетку от закисления окружающей среды ( Jentoft, 1990 ; Strous & Dekker, 1992 ).

С другой стороны, антигены карцином Т и Тn взаимодействуют с рецепторами нормальных клеток ( Schepper-Schafer & Springer, 1989 ), то есть могут способствовать прикреплению опухолевых клеток к нормальным.

Во многих случаях раковой трансформации прослеживается связь между уровнем муцинов и метастазированием . Одним из объяснений этого явления может служить то, что муцины снижают адгезивность опухолевых клеток, что способствует метастазированию ( Devine & McKenzie,1992 ). Было показано, что муциноподобный гликопротеин - эпигликанин - полностью предотвращает участвуют в защите опухолевых клеток от действия иммунной системы . Впервые роль муцинов клеточной поверхности карцином как "факторов антиузнавания" была выявлена в исследованиях сублиний аденокарциномы ТA3 молочной железы мыши ( Codington & Frim, 1983 ). Авторы предполагают, что муциноподобный гликопротеин эпигликанин маскирует антигены гистосовместимости на поверхности опухолевых клеток.

Возможно, благодаря особенностям своей структуры этот гликопротеин способен создавать стерические затруднения для взаимодействия антигена и антитела ( Slayter & Codington, 1973 ).

Проявлением участия муцинов клеточной поверхности опухолевых клеток в процессах метастазирования может быть также ингибирование ими активности клеток-киллеров ( Itzkowitz & Ogata, 1990 ; Fung & Longenecker, 1991 ).

По-видимому, высокая концентрация сиаломуцинов защищает опухолевые клетки, покинувшие эпителиальный слой, от лизиса клетками-киллерами.

Муцин DF3 может выступать как иммуноблокирующий агент, подавляя прямым взаимодействием с эозинофилами их адгезию к покрытым антителами клеткам-мишеням ( Hayes et al.,1990 ).

Очищенный MUC1 также ингибирует цитотоксическую активность эозинофилов. Это может объяснять неспособность цитотоксических клеток уничтожать эпителиальные опухолевые клетки с увеличенной экспрессией MUC1.

Другой способ блокировать иммунную систему основан на способности фрагментов муцинов, протеолитически освобожденных с клеточной поверхности, формировать иммунные комплексы - иммунноблокирующие факторы ( Dekker & Strous, 1992 ).

Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что О-связанные гликопротеины могут быть вовлечены в целый ряд клеточных явлений, имеющих отношение к неоплазии. Секретируемые муцины и муциноподобные гликопротеины способствуют более успешному выживанию опухолевых клеток, могут выступать своебразными маркерами при канцерогенезе, а моноклональные антитела, направленные против муцинов, могут служить потенциальными диагностическими и терапевтическими агентами.

Ссылки: