NO-индуцированный апоптоз бета-клеток поджелудочной железы
Важную роль NO-индуцированный апоптоз играет в повреждении бета-клеток поджелудочной железы, отвечающих за синтез инсулина, и в развитии инсулинзависимого диабета . В экспериментах у животных диабет возникает в ответ на различные агенты ( аллоксан , стрептозотоцин и др.), которые индуцируют воспаление в области поджелудочной железы или около нее. В области воспаления активированные макрофаги вырабатывают большие количества NO-радикалов, ИЛ-1b и других цитокинов. Цитокины индуцируют синтез NO в эндотелиоцитах и b-клетках поджелудочной железы . Исследования in vitro показали, что инкубация островков Лангерганса или инсулин-продуцирующих клеток HIT-T15, полученных от крыс или человека, с ИЛ-1b в течение 1-3 ч усиливала стимулированную глюкозой секрецию инсулина, в дальнейшем продукция инсулина снижалась; увеличение срока инкубации с ИЛ-lb до 2 сут и более приводило к деструкции b-клеток, при этом ингибиторы NO-синтазы ( Т-монометил-L-аргинин и N-нитро-M-аргинин ) предотвращали их повреждение, вызванное как интерлейкином, так и макрофагами [ Dimatteo ea 1997 , Kroncke ea 1993 , Scarim ea 1997 ]. При инкубации с цитокинами (ИЛ-b или ИЛ-lp в комбинации с интерфероном-у и ФНО) в клетках островков Лангерганса наблюдалось снижение активности аконитазы и синтеза белка, при этом через 36 ч инкубации ингибирование метаболической и секреторной функций клеток становилось необратимым [ Scarim ea 1997 ]. Стрептозотоцин, выступающий источником образования радикалов в клетках, также индуцировал апоптоз панкреатических клеток в культурах (HIT-T15 и RINm5F) [ Morgan ea 1994 ].
Экзогенные и эндогенные NO-радикалы и пероксинитрит индуцируют апоптоз b-клеток, которые оказались чрезвычайно чувствительными к действию данных соединений [ Dimatteo ea 1997 , Kroncke ea 1993 ]. Мишенью воздействия NO-радикалов в клетках является гуанилатциклаза , активация которой приводит к синтезу цГМФ . Экзогенные доноры NO индуцировали как гибель инсулинпродуцирующих клеток, так и продукцию цГМФ, при этом прямое воздействие аналогов цГМФ на клетки также вызывало апоптоз [ Loweth ea 1997 ], что свидетельствует об участии гуанилатциклазы в индукции апоптоза. Сравнение влияния цитокинов и разных АКМ-продуцирующих систем на секретирующие инсулин клетки показало, что эффект цитокинов сходен с действием морфолиносиднонимина (SIN-1) , при разложении которого в равных частях образуется NO и О2 [ Dimatteo ea 1997 ].
