Нейротрофиновые рецепторы: общие сведения

Нейротрофины связываются с двумя различными типами рецепторов - Trk рецепторами (рецепторы сопряженные с тирозинкиназой) и p75-рецепторами . В свою очередь, существуют подтипы Trk-рецепторов - TrkA (наибольшая аффинность к NGF ), TrkB (наибольшая аффинность к BDNF и NT-4 ) и TrkC (наибольшая аффинность к NT-3 ).

При этом возможно связывание Trk-рецепторов и нейротрофинов в различных сочетаниях. В центральной нервной системе TrkA экспрессируется в основном холинергическими нейронами базальных ядер переднего мозга . Hаиболее распространенным в мозге является подтип TrkB [ Bibel ea 2000 ]. P75-рецепторы в наибольшей степени экспрессируется во время развития ЦНС , затем уровень его экспрессии падает, но быстро возрастает при входе нейронов в апоптоз [ Roux ea 1999 ].

Связывание нейротрофинов с рецептором приводит к его димеризации и активации тирозинкиназного домена. Затем происходит автофосфорилирование цитоплазматического домена Trk-димера [ Jing ea 1992 ] и активация адапторных молекул , запускающих ферментативные каскады (в основном протеинкиназы), передающие сигнал в ядро.

P75-рецепторы не обладают тирозинкиназной активностью и принадлежат к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) [ Rodriguez ea 1990 , Squinto ea 1991 ] и модулируют функции Trk-рецепторов, повышая аффинность TrkA к NGF [ Mahadeo ea 1994 ], снижая аффинность TrkB к BDNF и NT-4/5 и при этом существенно не влияя на связывание NT-3 c TrkC [ Vesa ea 2000 ].

Кроме того, P75 выполняет ряд функций без участия Trk. Это такие функции, как ретроградный транспорт нейротрофинов [ Curtis ea 1995 ], влияние на миграцию шванновских клеток [ Anton ea 1994 ], активация некоторых транскрипционных факторов, например, NF-kb [ Carter ea 1996 ]. В присутствие NGF этот рецептор способен как запускать программированную клеточную гибель, так и защищать клетки от апоптоза в разных клеточных моделях [ Casaccia ea 1996 , Frade ea 1996 , Rabizadeh ea 1993 ]. В трансгенных мышах с повышенным уровнем экспрессии p75 наблюдается значительная гибель нейронов центральной нервной системы [ Majdan ea 1997 ]. С другой стороны, активация Trk-рецепторов может предотвращать апоптоз, вызванный активацией нейротрофином P75-рецепторов [ Davey ea 1998 ].

В настоящее время можно констатировать, что рецепторы нейротрофинов образуют сложную и во многом пока не изученную систему, активация элементов которой приводит к различным и зачастую противоположным эффектам [ Bibel ea 2000 ].

 

Ссылки: