Тирозинемия I типа (тирозиноз): общие сведения
Тирозинемия I типа ( MIM 276700) характеризуется накоплением метаболитов, снижающих активность ряда ферментов и транспортных систем. Патофизиология этого нарушения является весьма сложной.
Болезнь вызывается дефектом в гене, ответственном за синтез одного из ферментов вовлеченных в деградацию тирозина - фумарилацетоацетат гидролазы (FAH; fumarylacetoacetate hydrolase , E.C.3.7.1.2. ), - осуществляющей гидролиз фумарилацетоацетата (последней реакции в цепи катаболического распада тирозина, (Goldsmith L.A.,1989)) и малеилацетоацетатгидролаза .В результате, в гепатоцитах накапливаются токсичные и мутагенные продукты. И в дальнейшем - болезни печени, включая ранний рак.
Впервые тирозинемию I типа описал Baber M. в 1956 году. Это довольно редкое заболевание, его частота - 1:100000 новорожденных. Однако в северном изоляте Французской Канады (Квебек), а также в Скандинавских странах частота тирозинемии I типа повышена до 1:1846 и 1:50000, соответственно ( De Braekeleer M.,1990 ; Demers S.I.,1994 ; Tanguay R.M.,1990 ; St-Louis M.,1994 ; St-Louis M.,1995 ).
В патогенезе болезни имеет значение нарушение обмена тирозина, повышение содержания этой аминокислоты и ее производных (пара-гидроксифенилпировиноградной, пара-гидроксифенилмолочной, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата). Данные метаболиты токсически действуют на клетки печени и проксимальных почечных канальцев. В почечных канальцах нарушаются процессы реасорбции, в основном фосфатов.
Аккумуляция метаболитов, возникающих при тирозинемии 1 типа, оказывает множественное действие на клетки. Метаболиты ингибируют аденозилметионин синтазу ( Berger R.,1983 ), уменьшают уровень глутатиона ( Stoner E.,1984 ), воздействуют на клеточной рост ( Tzudy D.P.,1983 ). Возможно, что метаболиты индуцируют ускоренное клеточное деление и оказывают мутагенное и канцерогенное воздействие на клетки печени ( Kvittingen E.A.,1993 ).
Определение энзиматической активности в клетках печени больных тирозинемиeй 1 типа выявило отсутствие иммунореактивного материла у больных с острой формой заболевания и незначительное количество иммунореактивного материала у больных с хронической формой заболевания ( Fallstrom S.P.,1979 ; Berger R.,1981 ; Berger R.,1987 ; Gray R.F.G.,1981 ; Kvittingen E.A.,1981 ; Kvittingen E.A.,1983 ; Tanguay R.M.,1984 ; Tanguay R.M.,1990 ). При острой форме в первые недели жизни наблюдается нарушение общего состояния, остановка веса, рвота, диарея, увеличение живота, гепатоспленомегалия, дыхательные расстройства, склонность к кровоточивости, отеки, асцит, признаки рахита, мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Отмечается характерный запах мочи ("кипящей капусты"). В крови регистрируется альфа фетопротеин, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, снижение концентрации протромбина. Характерны гипераминоацидемия и гипераминоацидурия с преобладанием тирозина, фенилаланина и метионина. Выявляются нарушения минерального обмена, снижение содержания фосфора в крови и увеличение его выведения с мочой, гиперкальциурия.
Морфологически определяются фиброз и цирроз печени, иногда гепатома со злокачественным перерождением, гипертрофия островков Лангерганса поджелудочной железы, кардиомиопатии. Течение заболевания тяжелое, обычно заканчивающееся летально в детском возрасте.
Хроническая тирозинемия характеризуется сходными, но более умеренно выраженными симптомами; летальный исход наступает в возрасте примерно в 10 лет. Содержание тирозина в плазме повышается до 6-12 мг/100 мл, повышено содержание и некоторых других аминокислот, особенно метионина. Лечение включает диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина, в ряде случаев и метионина. Назначение диеты несколько улучшает состояние больных. В некоторых случаях возможна трансплантация печени ( Starzl T.E.,1985 ; Flatmark A.,1986 ; Kvittingen E.A.,1993 ; Kvittingen E.A.,1994 ).
