2-AG: физиологическое значение
Из-за относительно недавнего открытия каннабимиметических свойств 2-AG все еще мало известно о его возможном физиологическом значении. На основании современных данных можно предположить, что это соединение играет роль дополнительного эндоканнабиноида для СВ1-рецепторов и первичного для СВ2-рецепторов . В первом случае 2-AG, синтезированный вслед за нейрональной стимуляцией независимо от ANA или одновременно с ним, может усиливать эффект последнего, который, возможно, действует как частичный каннабиноидный агонист в центральной нервной системе [ Mackie, ea 1993 ]. Данные, полученные к настоящему времени, показывают, что такое подкрепляющее действие может осуществляться во время контроля моторной функции , болевой чувствительности , температуры тела и памяти [ Mechoulam, R., ea, 1995 , Stella, ea 1997 , Ben-Shabat, ea 1995 ].
Во втором случае 2-AG, особенно если он синтезируется вместе с серией аналогичных моноглицеридов, может эффективно действовать на опосредованные СВ2-рецептором иммуномодуляторные функции в лимфоцитах , в которых действие ANA, по-видимому, ограничено лишь несколькими типами клеток, содержащими СВ1-рецепторы. Опосредованное через СВ2-рецепторы функциональное действие 2-AG можно предполагать также и в центральной нервной системе на основании данных, что СВ2-рецепторы сопряжены с ингибированием образования сАМР в микроглии крыс [ Keam, ea 1997 ].
Следует пересмотреть результаты более ранних экспериментов, в которых было отмечено образование 2-AG, индуцированное агонистом, но что не было интерпретировано с точки зрения фармакологических активностей, описанных недавно для 2-AG, или активации СВ-рецепторов в нейронах и иммунных клетках. Эти активности включают, например, ингибирование аденилатциклазы и протеинкиназы А (СВ1- и СВ2-рецепторы), модулирование концентрации внутриклеточного Са2+ (СВ1-рецептор) , активирование MAP (СВ1- и СВ2-рецепторы), а также положительную регуляцию гена ростового фактора krox-24 (СВ2-рецептор), , ингибирование ядерного фактора kB и связывающего элемента сАМР-ответа с последующей отрицательной регуляцией (down-regulation) индуцируемой NO-синтазы (СВ2-рецептор) и т.д. ( рис. 4 и [ Jeon, ea 1996 , Bouaboula, ea 1996 ]).
Изучение отношений структура : активность с использованием теста на связывание с каннабиноидными рецепторами как меры активности структурных аналогов до сих пор не было проведено для 2-AG. Однако часть важной информации по структурным требованиям к фармакологической активности этого моноглицерида может быть получена из уже проведенных исследований отношений структура : активность для ANA (например, [ Stella, ea 1997 ]), в которых изучались и эфиры арахидоновой кислоты. Важно при разработке стабильных и более активных аналогов 2-AG принять во внимание предыдущие данные, что арахидоноилэтиленгликоль имеет ту же активность, что и 2-AG, в связывании с синаптосомными мембранами мозга крысы [ Sugiura, ea 1995 ]. Скоро с помощью синтезированного недавно СВ2 антагониста - SR 144528 [ Barth, ea 1997 ] также будет возможно выяснить, какие из периферических эффектов 2-AG опосредованы активацией СВ2-рецепторов.
