SPP предотвращает апоптоз, вызванный церамидом
Показано, что SPP предотвращает апоптоз, возникающий на фоне повышенного содержания церамида, индуцируемого TNF-a, антителами к Fas , сфингомиелиназой или аналогами церамидов , проникающими в клетку [ Cuvillier, ea 1996 ].
Более того, ингибирование РКС , как и ингибирование сфингозинкиназы диметилсфингозином, индуцирует апоптоз, который может быть преодолен добавлением SPP [ Cuvillier, ea 1996 ]. Наши результаты позволяют предположить, что важной мишенью РКС в подавлении апоптоза является активация сфингозинкиназы, приводящей к увеличению уровня SPP в клетке.
Удивительно, но ТРА также полностью блокирует TNF-a--индуцируемое накопление церамида. TNF-a уменьшает сфингозинкиназную активность и заметно уменьшает содержание SPP. Таким образом, ТРА, ростовые факторы и TNF-a оказывают противоположные эффекты на внутриклеточный уровень церамида и SPP и могут значительно изменять их относительное соотношение в клетке.
Хотя отношение церамид : SPP может быть наследственной характеристикой каждого типа клеток, внешние стимулы могут изменять это соотношение. Таким образом, отличие митогенеза, индуцируемого ростовыми факторами, от цитокин-опосредованного апоптоза зависит от определенных вторичных посредников, образующихся из сфинголипидов. Согласно этому в гломерулярных клетках месанглии и в фибробластах Swiss 3T3 PDGF , а не цитокины, опосредуют пролиферацию частично через сфингозин, регулируемый церамидазой, и через образование SPP [ Olivera, ea 1993 , Coroneos, ea 1995 ], в то время как провоспалительные цитокины стимулируют сфингомиелиназу , а не церамидазу, приводя к накоплению церамида [ Olivera, ea 1993 , Coroneos, ea 1995 ].
Таким образом, регуляция сфингомиелиназы, церамидазы и сфингозинкиназы может определять, будет ли сигнал идти через церамид или через SPP, изменяя баланс между апоптическими и митогенными сигналами. Хотя ни церамид, ни SPP не оказывают прямого эффекта на DAG-зависимые изоферменты РКС, оба, как было показано, осуществляют "переговоры" с сигнальной системой, модулирующей уровень DAG. Церамид ингибирует генерацию DAG в результате ингибирования фосфолипаз, в то время как SPP формально обладает стимулирующим эффектом на фосфолипазу D . Таким образом, SPP и церамид действуют в регуляторной цепочке с обратной связью, регулируя РКС или позитивно или негативно соответственно. Из-за того, что активация РКС приводит к увеличению уровня SPP или уменьшению уровня церамида, эта обратная связь увеличивает эффект РКС на баланс между концентрациями церамида и SPP.
