Канцерогенез гормональный и старение организма: введение
Для анализа проблемы влияния старения организма на гормональный канцерогенез наиболее заметными представляются ассоциированные со старением отклонения в состоянии основных систем гомеостатической эндокринной регуляции ( Дильман, 1987 ; см. также КАНЦЕРОГЕНЕЗ ГОРМОНАЛЬНЫЙ: ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ ПРИ СТАРЕНИИ). Довольно определенно выглядят результаты эпидемиологических наблюдений, анализирующих структуру заболеваемости эстрогензависимыми новообразованиями у человека в возрастном аспекте. Наглядное представление о полученных при этом сведениях дает рис. 10 , благодаря которому можно отметить два момента:
а) абсолютное увеличение частоты обнаружения представленных злокачественных опухолей в популяции по мере ее старения и
б) замедление скорости прироста заболеваемости раком эндометрия, яичников и молочной железы (в отличие от колоректального рака, который, очевидно, менее эстрогенозависим, - см. гл. 7 ) в возрасте 50 лет и старше. Таким образом, здесь "пересекаются" влияние факторов, явно формирующихся задолго до выявления признаков старения и создающих условия для повозрастного увеличения частоты некоторых новообразований, и эффект очевидного ослабления, начиная с определенного периода, эстрогенной стимуляции тканей-мишеней и/или их восприимчивости к соответствующим сигналам, что приводит к уменьшению скорости (наклона кривой) прироста заболеваемости. Вопрос о роли гонадных и внегонадных эстрогенов (в частности, тех из них, которые вырабатываются в период менопаузы) как модификатора онкологической заболеваемости и ее изменения с возрастом подробно рассмотрен в нескольких недавно вышедших обобщающих работах ( Miller, 1996 ; Henderson et al., 1997 ; Берштейн, 1998 ). Из материалов, представленных в перечисленных работах, во-первых, следует, что нередко длительный латентный период, предшествующий клиническому обнаружению новообразований, свидетельствует о возможности достаточно раннего инициирующего воздействия эстрогенов, в частности на ткани репродуктивной системы. Во-вторых, суммарное снижение продукции этих гормонов, очевидно, вызывает ослабление их промоторного действия (даже несмотря на то, что локальная продукция эстрогенов в некоторых периферических тканях по мере старения может возрастать), что и сказывается на отмеченном замедлении скорости прироста заболеваемости. Наконец, эстрогены являются хотя и важным, но лишь одним из элементов т. н. репродуктивного гомеостата, и соответственно онкологический аспект возрастной динамики их продукции и влияния на ткани-мишени следует рассматривать в комплексе с другими изменениями гомеостатической эндокринной регуляции по мере старения. По уже упоминавшимся представлениям, которые в течение длительного времени развивал В. М. Дильман (1983, 1987, 1994), могут быть выделены по крайней мере три основных эндокринных гомеостата - репродуктивный, адаптационный и энергетический, онтогенетические изменения в которых создают предрасположенность ( канкрофилию ) к развитию значительного числа прежде всего гормонозависимых злокачественных опухолей. В основе возрастных изменений в этих системах лежит последовательное и - на более поздних стадиях - сочетанное нарушение на уровне "центра" и "периферии", а именно снижение чувствительности определенных зон гипоталамуса к ингибирующему влиянию периферических гормональных регуляторов, порождающее (в целях восстановления "нормальной" регуляции) избыточную компенсаторную продукцию последних. В итоге возникают состояния, обозначенные как болезни компенсации ( Дильман, 1983 ). В репродуктивном гомеостате это, с одной стороны, проявляется повышением продукции гонадотропинов, начинающимся не только до того, как ослабевает гонадный стероидогенез, но и до появления явных признаков снижения продукции ингибина ("тормоза" гонадотропинов белковой природы) в яичниках. С другой стороны (хотя при этом лабораторные доказательства избыточной продукции классических эстрогенов - которая могла бы иметь место из-за усиленной гонадотропной стимуляции яичников - обнаруживаются не всеми исследователями), получены свидетельства компенсаторной гиперсекреции неклассических фенолстероидов, часть из которых ( гл.2 ), по современным представлениям, относится к катехолэстрогенам . Более слабое, чем у классических эстрогенов, антигонадотропное действие последних "не отменяет" их влияния на периферические ткани, что в совокупности способствует развитию целого ряда состояний, нередко возникающих по мере старения (фолликулярной персистенции, функциональных маточных кровотечений, железисто-кистозной гиперплазии эндометрия), и повышает вероятность возникновения новообразований тканей репродуктивной системы ( Дильман, 1987 , Дильман, 1994 ; Цырлина, Берштейн, 1998 ).
Повышение порога чувствительности гипоталамуса расценивается как существенный компонент возрастных изменений и в системе адаптационного гомеостата. Это проявляется прежде всего снижением тормозящего влияния кортикостероидов на деятельность гипоталамического центра, обеспечивающего тонический уровень секреции глюкокортикоидов , и, как следствие,-относительным гиперкортицизмом . "Относительность" определяется в данном случае несколькими моментами, и в частности сложностями в демонстрации абсолютного нарастания в продукции кортикостероидов по мере старения, но явным преобладанием их над надпочечниковыми андрогенами типа дегидроэпиандростерона и его сульфата ( ДЭАС ). Секреция последнего существенно снижается с возрастом ( рис. 11 ), что с учетом соответствующего ослабления его благоприятных эффектов и наряду с избыточным влиянием глюкокортикоидов на периферические ткани приводит к ослаблению иммунологической реактивности, нарушениям жироуглеводного обмена и другим проявлениям синдрома канкрофилии ( Дильман, 1983 , Дильман, 1994 ; Один, 1994 ). Следует также отметить, что и ДЭАС, и гормон эпифиза мелатонин (продукция которого с возрастом тоже снижается), несмотря на противоречивость некоторых имеющихся в отношении них сведений, по-видимому, оправданно причисляются к системе эндогенной противоопухолевой защиты, вследствие чего использование их самих или некоторых препаратов, созданных на их основе, может рассматриваться как один из подходов к профилактике гормонального канцерогенеза.
