Канцерогенез гормональный, курение, IGF-I, p53
Путь возникновени опухолей под влиянием курения может быть опосредован через вовлечение системы ген-супрессор р53 и ИФР : как уже отмечалось в гл. 2 , "мутантный" вариант р53 в отличие от "дикого" не индуцирует белки, связывающие ИФР-1 и препятствующие его действию ( Buckbinder et al., 1995 ), и в то же время продолжительное курение стимулирует как экспрессию "мутантного" р53 ( Dosaka-Akita et al., 1994 ), так и продукцию ИФР-1 ( Kaklamani et al,, 1999 ), рецепторы которого вовлечены в процесс инициации опухолевого роста ( Вlаkesley et al., 1997 ).
Таким образом, не исключено, что сдвиг под влиянием табачного дыма в сторону преимущественно генотоксического варианта гормонального канцерогенеза реализуется при участии двух основных механизмов, замыкающихся на: а) ослабление продукции и эффектов классических эстрогенов/усиленное образование катехолэстрогенов и б) аутокринно-паракринные взаимоотношения в системе р53/ИФР. Реальность подобного "генотоксического сдвига" именно при сочетании курения с гормональным воздействием на практике подтверждается, в частности, тем, что в ткани шейки матки содержание аддуктов ДНК у курильщиц, получавших стероидные противозачаточные средства, было достоверно более высоким, чем у курильщиц, не пользовавшихся этими препаратами ( King et al., 1994 ; рис. 16 ). Соответственно модифицирующее влияние табачного дыма может сводиться к своеобразному "переключению" (см. также выше): ослаблению специфического гормонального эффекта стероида и усилению его генотоксических потенций. Тем не менее, как отмечалось в гл. 2 и как будет видно из следующего раздела, и сами соединения с эстрогенным или эстрогеноподобным компонентом могут иногда характеризоваться ДНК- повреждающим действием.
