Канцерогенез гормональный: воздействие радиации
К факторам внешней среды, способным оказывать влияние на продукцию ряда гормонов и их эффект на ткани-мишени, относится и воздействие радиации. Влияние облучения в первую очередь определяется его дозой, что демонстрируется, например, теми изменениями в стероидогенезе, которые выявляются при лучевой терапии области малого таза. Влияние естественного радиационного фона тоже подвергалось изучению в этом отношении: проводился, в частности, анализ отдаленных последствий в состоянии репродуктивной функции у лиц, находившихся в зоне аварий на атомных электростанциях или участвовавших в их ликвидации. Хотя по косвенным признакам можно прийти к выводу об определенном угнетении интенсивности эстрогенообразования при такого рода воздействиях, не исключаются и качественные изменения в биосинтезе стероидов со сдвигом в сторону усиленной продукции катехолэстрогенов . Последние же (благодаря превращению в особого рода метаболиты), как отмечалось, могут выступать скорее в роли инициаторов, чем промоторов гормонального канцерогенеза (см. гл. 2 ). В то же время представлены сведения о том, что эстрадиолбензоат, введение которого крысам линии Вистар предшествовало их облучению у-лучами, сенсибилизировал эпителий молочных желез животных к инициирующему эффекту радиации и, помимо этого, оказывал влияние на гормонозависимость возникающих позднее опухолей ( Inano et al., 1995 ). Активно и достаточно давно (включая исследования Ларионова Л. Ф. (1938) по дегтярному раку) изучается вовлечение эндокринной системы в процесс опухолевого роста, индуцированного химическими канцерогенами различных классов, равно как и воздействие этих, попадающих в организм, как правило извне, факторов на продукцию гормонов и функциональное состояние желез внутренней секреции. По относительно старым, но не потерявшим своего значения данным, некоторые из таких соединений обладают способностью к усилению как конверсии андрогенов в эстрогены на периферии, так и превращения последних в катехолэстрогены типа 2-гидроксиэстрона ( Jellinck, 1966 ). Изменяя секрецию ряда гипофизарных гормонов, в частности пролактина , и стероидогенез (см.: Дильман и др., 1990 ), полициклические углеводороды типа диметилбензантрацена (ДМБА) или метилхолантрена реализуют свой канцерогенный эффект нередко при существенном участии гормональных факторов, и прежде всего эстрогенов , а также инсулина и некоторых других ( Welsch, 1985 ), В частности, было показано, что если сразу или в течение первых 6 дней после введения крысам метилхолантрена подвергнуть их овариэктомии, это препятствует развитию опухолей молочных желез или существенно снижает частоту возникновения последних. Однако если произвести упомянутую операцию в более поздние сроки, никакого изменения в числе новообразований не происходит, что свидетельствует о роли фактора времени и состояния ткани-мишени применительно к эффективному взаимодействию гормонов и канцерогена на этапе инициации неопластической трансформации ( Dao 1962 ). Соответственно у крыс с определенными нарушениями эстрального цикла ДМБА-индуцированные опухоли молочных желез возникали чаще, чем у животных с устойчивым циклом ( Туркевич, Самунджан, 1975 ), а введение с целью индукции тех же новообразований метил-нитрозомочевины в период эструса и проэструса было более эффективным, чем в период метаэструса, и коррелировало с селективной динамикой в эпителии молочных желез в ходе цикла активности фермента, участвующего в процессе репарации ДНК, - О- алкил-гуанинтрансферазы ( Chang et al., 1993 ). В широком смысле признается, что изменение под влиянием гормонов метаболизма, фармакокинетики и эффекта канцерогенов - реальная демонстрация модифицирующей роли гормональных факторов в канцерогенезе, независимо от того, в каких органах или тканях при этом возникают опухоли ( Lijinsky, 1996 ). Таким образом, "наложение" действия гормона и канцерогена на один и тот же тканевой объект, так же как и изменение их продукции/метаболизма под влиянием друг друга, - значимое свидетельство взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов, которое оказывает модулирующее влияние на возникновение опухоли и ее последующее развитие. В этом отношении существенно, что некоторые соединения, не являющиеся истинными канцерогенами или обладающие достаточно слабым канцерогенным эффектом, при комбинировании с гормонами демонстрируют заметное усиление этих свойств, что может иметь и прикладное значение. Так, при неонатальном введении синтетического аналога тимидина 5-бром-2'-дезоксиуридина (БДУ) самкам мышей BALB/c к 80-й неделе эксперимента аденокарциномы молочной железы возникали лишь у 9.7 % животных. У мышей, которым начиная с 3-месячного возраста на протяжении 15 нед еженедельно вводили по 5 мкг эстрадиолбензоата, те же опухоли были обнаружены в 15.8 % наблюдений, однако сочетание БДУ и эстрогена в описанном режиме увеличивало частоту возникновения этих новообразований в 5- 8 раз - до 80.5 % ( Осипова, Анисимов, 1992 ).
