Рак молочной железы и гормоны: общие сведения
Это заболевание, безусловно, лидирует среди процессов, привлекающих к себе внимание специалистов, работающих в области эндокринологии злокачественных новообразований. Основных причин тому две: предполагаемая связь с влиянием гормонально- метаболических факторов на возникновение и течение болезни и, что особенно важно, высокая частота распространения последней, заставляющая проводить активное изучение ее причин и механизмов. Уже тот факт, что у женщин рак молочной железы встречается по крайней мере в 100 раз чаще, чем у мужчин, давно заставил исследователей признать, что оценка состояния репродуктивной системы - один из важных подходов к изучению патогенеза данной опухоли. Это, в частности, находит свое отражение в том, что среди факторов риска рака молочной железы, значение которых подтверждено многократными и мультицентровыми эпидемиологическими исследованиями, наряду с наличием того же заболевания у кровных родственников и предшествовавшими биопсиями по поводу доброкачественных процессов в железе представлены раннее наступление менархе , поздняя менопауза и поздние первые роды . (На этом основании выстроен ряд моделей предсказания в цифровом выражении индивидуального риска развития заболевания у "носительниц" перечисленных стигмат, - Gail et al., 1989 .) Однако необходимо подчеркнуть, что если сочетание ранней первой менструации и поздней менопаузы есть, в частности, отражение более продолжительного репродуктивного периода (и соответственно более длительной гормональной стимуляции молочной железы), то поздние первые роды, как правило, расцениваются с иных позиций - отсроченного завершения полноценного функционального созревания органа. В этом отношении подчеркивается, что дифференцировка клеточных элементов молочной железы, начинаясь с юности, достигает своего пика после первых родов и лактации с последующим регрессом в период менопаузы. Важной характеристикой этих изменений является соотношение примитивных протоков, классифицируемых как лобулы 1 и 2, и дифференцированных железистых структур (лобул 3 и 4), составляющих в совокупности т, н. терминальные протоково-дольковые единицы. Считается, что более высокий уровень пролиферации в лобулах 1 и 2 есть результат их более высокой чувствительности к гормональной стимуляции, и, как следствие, в этих лобулах чаще, чем в лобулах 3 и 4, находят признаки атипии или карциномы in situ ( Russo, Russo, 1997 ). В этих примерах можно видеть пересечение нескольких "векторов", в частности, каким должно быть состояние ткани- мишени, какие гормоны способны оказывать на нее пробластомогенное действие и в каком возрасте они действуют в этом отношении наиболее эффективно. Применительно к последнему вопросу значительное внимание в настоящее время уделяется перинатальному и особенно внутриутробному периоду жизни. Предполагают, что в этот момент "отбираются" своеобразные стволовые клетки, наименее резистентные к неблагоприятным гормональным воздействиям in utero и способные в дальнейшем, подвергаясь гормональной стимуляции уже во взрослой жизни, приобретать черты истинных опухолевых клеток ( Adami et al., 1995 ). При этом маркерами пре-/перинатальной предиспозиции к развитию рака молочной железы являются рождение с крупной массой, желтуха новорожденных, отсутствие токсикозов беременности и т.д., а их истинными эквивалентами, возможно, имеющими значение в патогенезе заболевания, - избыточная внутриутробная продукция эстрогенов и ростовых факторов типа ИФР-1 ( Michels et al., 1996 ; Берштейн, 1997 ; Ekbom et al., 1997 ). Влияние этих гормонов и гормоноподобных факторов может носить более быстрый или, наоборот, отсроченный характер, создавая условия для возникновения различных патогенетических вариантов рака молочной железы и подтверждая значение возрастного (временного) фактора при этом заболевании ( Семиглазов, 1980 , Семиглазов, 1997 ; Дильман, 1987 ; см. также табл.9 ). Клиническим отражением данной ситуации является в первую очередь существование пре- и постменопаузальной формы рака молочной железы и двух более или менее четких возрастных пиков заболеваемости, разнесенных примерно десятилетием во времени. Пре- и постменопаузальный варианты болезни различаются не только целым рядом клинических особенностей, но и частотой выявления некоторых эпидемиологических факторов риска, и спектром гормонально-метаболических нарушений. Характерный пример - роль избыточной массы тела и отличия в его составе (в соотношении "жир/тощая масса") при одной и той же массе тела : большая масса и увеличение доли жира в теле повышают риск развития постменопаузального рака молочной железы и, напротив, "защищают" от возникновения его пременопаузального варианта ( Берштейн, 1997. Ожирению свойственны отклонения в различных эндокринных гомеостатах, и соответственно инсулинорезистентность является одним из тех параметров, который наряду с нарушениями в продукции стероидов в настоящее время расценивается как один из ведущих факторов предиспозиции к развитию рака молочной железы ( Bruning et al., 1992 ; Гамаюнова и др., 1987 ). Отличия в этом отношении между инсулином и ИФР-1 состоят в том, что, по проспективным наблюдениям, избыток ИФР-1 в циркуляции предрасполагает к возникновению пременопаузального варианта рака молочной железы ( Hankinson et al., 1998 ; табл. 9 ), в то время как гиперинсулинемия и инсулинорезистентность повышают риск развития и той и другой формы заболевания ( Bruning et al., 1992 ). Аналогично двум последним факторам действует и ускоренный рост тела в длину в период пубертета ( Berkey et al., 1999 ).
Переходя вновь к стероидам, необходимо отметить, что повышенный риск возникновения рака молочной железы определяется не только эстрогенами и их избыточной стимуляцией ткани-мишени. По некоторым данным, прирост в заболеваемости раком молочной железы у женщин, получавших в менопаузе комбинацию эстрогенов и прогестинов, практически такой же, как у женщин, лечившихся только эстрогенами, или даже выше, чем у последних ( Schairer et al., 2000 ); это соответствует представлению о том, что прогестерон оказывает митогенное влияние на эпителий молочной железы ( Pike, 1987 ; Henderson et al., 1997 . Связь андрогенов с той же проблемой проявляется в двух основных отношениях: риску развития рака молочной железы в соответствии с некоторыми, но не всеми, имеющимися проспективными исследованиями способствует, с одной стороны, снижение продукции надпочечниковых андрогенов, в частности дегидроэпиандростерон-сульфата (что совпадает с прежними выводами о значимости т. н. дискриминанты Бальбрука, - Bulbrook et al., 1971 ), а с другой - избыток преимущественно гонадных андрогенов типа тестостерона ( Cauley et al., 1999 ). Не исключено, что отмеченная, хотя и непостоянная, разнонаправленность изменений может быть обусловлена различным влиянием инсулина на продукцию андрогенов в гонадах и коре надпочечников, что, в свою очередь, является дополнительным свидетельством сочетанного вовлечения стероидных и пептидных гормонов в анализируемый процесс. Еще одно подтверждение тому - недавно представленные результаты проспективных наблюдений, в которых прослеживается прямо пропорциональная зависимость между уровнем пролактина в плазме и последующим развитием рака молочной железы ( Hankinson et al., 1999).
