ABC-Белки (ABC-транспортеры) и стволовые клетки
Одним из интересных фактов (в отношении ABC-транспортеров) является гиперэкспрессия нескольких белков этого семейства стволовыми клетками [ Dean, 2005 ]. Получены сведения, свидетельствующие в пользу того, что возникновение и прогрессия опухолей связаны с размножением опухолевых стволовых клеток, свойства которых в высокой степени сходны со свойствами нормальных стволовых клеток данных тканей [ Tan, 2006 , Wicha, 2006 ]. Лучше всего исследованы лейкозные стволовые клетки [ Чертков, 1984 , Чертков, 2005 , Дризе, 2006 ]. Проблема стволовых клеток обширна и обсуждается во многих обзорах. В данном случае существенно, что стволовые клетки (как нормальные, так и лейкозные) составляют так называемую боковую популяцию (side population) клеток системы кроветворения. Одно из первых обнаруженных свойств, характеризующих эту популяцию, - их способность к ускоренному выбросу из клетки флуоресцентных красителей Hoechst 33342 и Родамина 123 (Rh123), которые транспортируются белками семейства ABC [ Dean, 2005 ]. Боковая популяция - фракция клеток костного мозга, которая при окраске этими флуоресцентными красителями остается темной.
Хорошо известны маркеры стволовых кроветворных клеток, характеризующихся фенотипом CD34+CD38-. Более 15 лет назад впервые было показано, что клетки CD34+ гиперэкспрессируют Pgp [ Chaudhary, 1991 ]. ABC-транспортер BCRP (ABCG2) также экспрессируется стволовыми кроветворными клетками и рассматривается как маркер стволовых клеток [ Zhou, 2001 ]. Активность Pgp и BCRP объясняет существование боковой популяции клеток костного мозга. Имеются данные, свидетельствующие о том, что Rh123 выводится из стволовых клеток Pgp, a Hoechst 33342 - BCRP [ Raaijmakers, 2007 ].
Показано, что стволовыми гемопоэтическими клетками экспрессируется значительное количество разных транспортеров семейства ABC [ de Grouw, 2006 ].
Таким образом, и другие транспортные белки этого семейства, по- видимому, могут выводить из стволовых клеток красители и другие вещества.
Функции ABC-транспортеров в стволовых клетках остаются неясными. Чаще всего высказывается предположение, согласно которому транспортные белки семейства ABC защищают стволовые клетки (как нормальные, так и опухолевые) от повреждающих их веществ [ Dean, 2005 , Raaijmakers, 2007 ]. Пока это предположение обосновано для BCRP . Исследование мышей с нокаутом гена ABCG2 (BCRP) показало, что клетки их костного мозга приобрели повышенную чувствительность к токсическим воздействиям [ Zhou, 2002 ].
Предполагают также, что ABC-транспортеры могут участвовать в регуляции ключевых признаков стволовых клеток - их способности к самообновлению и дифференцировке. Было показано, что активность транспортера Rh123 (RhT) у амебы Dictyostelium discoideum препятствует дифференцировке последней. RhT по своей функции сходен с ABC- транспортерами. Его влияние на дифференцировку связали с выбросом факторов дифференцировки из клеток [ Good, 2000 ].
Для стволовых кроветворных клеток млекопитающих роль ABC- транспортеров в регуляции их свойств не определена, хотя работы в этом направлении проводятся.
Стволовые клетки также могут быть обнаружены в солидных опухолях [ Blanpain, 2007 ]. Существование опухолевых стволовых клеток обосновывается тем, что опухоли (как и нормальные ткани) возникают из клеток, которые способны к самовоспроизведению, а также способны давать потомство в виде дифференцирующихся клеток. Авторы, впервые выделившие из опухоли молочной железы человека стволовые клетки, показали, что они формируют опухоли у мышей с иммунодефицитом [ Turkina, 1999 ]. Было показано, что клетки, которые могут формировать опухоли, имеют фенотип CD44+CD24-. В популяции культивируемых клеток молочной железы линии MCF7 была найдена фракция, характеризующаяся признаками боковой популяции [ Al-Hajj, 2003 ]. Боковая популяция клеток экспрессировала повышенные количества мРНК BCRP (ABCG2) по сравнению с основной клеточной популяцией, а клетки ксенотрансплантатов опухолей экспрессировали BCRP в малой фракции клеток (0,5-3%).
Таким образом, ясно, что исследования связи стволовых клеток и ABC-транспортеров важны, однако пока их немного. При рассмотрении этой проблемы возникает много вопросов, среди них как вопросы регуляции групп транспортных белков семейства ABC, так и вопросы значения экспрессии групп AВС-транспортеров для эволюции популяций малигнизированных клеток.
