ABC-Белки (ABC-транспортеры): активность в новообразованиях человека
Роль различных ABC-белков (ABC-транспортеров) в новообразованиях человека оценивалась во многих работах. Однако сравнение результатов этих работ не простая задача [ Szakacs, 2006 ]. Несмотря на необходимую осторожность в оценке результатов различных исследований, не приходится сомневаться в том, что ABC-транспортеры могут определять клиническую множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) и что их экспрессия может служить плохим прогностическим признаком.
В качестве доводов в пользу роли AВС-транспортеров в МЛУ опухолей приводят обычно данные, показывающие, что число случаев с гиперэкспрессией Pgp или другого AВС-транспортера возрастает после проведения курсов лечения, а также учитывают корреляцию экспрессии гена или белка МЛУ и неэффективности терапии [ Ставровская, 2000 , Leonard, 2003 ].
Наиболее исследована клиническая значимость МЛУ, определяемая активностью Pgp . Результаты, свидетельствующие в пользу значимости Pgp- МЛУ в исходе лечения, получены в подобных исследованиях для аденокарцином легкого и яичников , рака молочной железы , сарком (включая остеосаркомы). При гемобластозах роль Pgp-МЛУ наиболее исследована: при остром миелолейкозе Pgp-положительными (Pgp+) считают (по данным разных исследований) от 30 до 50% случаев и Pgp чаще обнаруживают после проведения курсов химиотерапии у больных, не поддающихся лечению [ Ставровская, 2000 ].
При целом ряде новообразований роль AВС-транспортеров в исходе лечения остается неясной. Однако анализ их экспрессии может дать любопытные результаты. Рассмотрим примеры, основанные на результатах наших исследований прогностической значимости экспрессии одного из основных белков МЛУ, Pgp , при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Известно, что главным молекулярным событием, определяющим ХМЛ, а также приводящим к устойчивости клеток ХМЛ к химиопрепаратам, является формирование химерного белка Bcr-Abl [ Gordon, 1996 ]. При выяснении вклада, вносимого Pgp в МЛУ при ХМЛ (при применении традиционной химиотерапии) и возможность Pgp служить одним из факторов прогноза при терапии ХМЛ были исследованы образцы периферической крови 121 больного в хронической фазе (ХФ) и бластном кризе (БК) ХМЛ. [ Turkina, 1996 , Stavrovskaya, 1998 , Turkina, 1999 ]. Особенностью этой работы были повторные обследования группы больных. Полученные результаты позволили сделать следующие выводов.
Во-первых, с прогрессией заболевания (с переходом болезни из ХФ в БК) увеличивается число больных, клетки периферической крови которых экспрессируют функционально активный Pgp (28% в ХФ и 55% в БК).
Во-вторых, несмотря на то что по мере развития заболевания увеличивается число больных, чьи клетки экспрессируют Pgp, эти клетки не приобретают селективного преимущества при химиотерапии больных. Таким образом, экспрессию этого белка клетками крови нельзя рассматривать как фактор, влияющий на ответ больных ХМЛ на химиотерапию.
В-третьих, результаты сравнения продолжительности течения БК в сопоставлении с экспрессией и функциональной активностью Pgp показывают, что у некоторых больных, чьи клетки имеют Pgp-негативный фенотип (Pgp-), а особенно у тех, кто характеризуется отсутствием выброса Rh123, продолжительность бластного криза больше, чем у пациентов, чьи клетки выбрасывают Rh123 (Rh123 - флуоресцентный краситель Родамин 123) [ Stavrovskaya, 1998 ].
В-четвертых, число больных, чьи клетки выбрасывают Rh123, по мере прогрессирования заболевания увеличивается. Обнаружение положительных результатов теста с использованием Rh123 опережает регистрируемое увеличение экспрессии Pgp . Эти результаты могут свидетельствовать об участии в МЛУ других ABC-транспортеров вместе с Pgp. Изучение эволюции экспрессии ABC-транспортеров при лечении ХМЛ таргетным препаратом иматинибом , выявило сходные закономерности.
Было проведено исследование изменений экспрессии и функциональной активности Pgp при лечении больных в фазе акселерации (ФА) ХМЛ иматинибом (imatinib mesylate, STI-571, Gleevec). ФА - начало быстрого прогрессирования ХМЛ. До последнего времени эта фаза ХМЛ практически не поддавалась лечению. Иматиниб - специфический ингибитор химерной протеинкиназы Bcr-Abl [ Deininger, 2005 ]. Проведенная работа показала, что в значительной части случаев фазе акселерации (ФА) ХМЛ иматиниб эффективен.
Повторные исследования больных, получавших иматиниб, показали, что в большинстве случаев число Pgp-положительных клеток либо возрастает, либо сохраняется на начальном уровне, т.е. что чаще всего происходит селекция клеток Pgp+ иматинибом in vivo. Через 6-12 месяцев лечения доля больных с фенотипом клеток крови Pgp+ достигает 80% [ Стромская, 2008 ]. Очевидно, в эти сроки у большинства пациентов под влиянием лечения иматинибом формируются определенные клоны клеток, которые экспрессируют Pgp. Обнаружено, что у больных при длительном лечении иматинибом наличие активного выброса Rh123 может нередко наблюдаться при отсутствии экспрессии Pgp [ Стромская, 2008 ].
Такие клоны лейкозных клеток экспрессируют не только Pgp, но и другие белки, которые могут определять МЛУ. Полученные данные показывают, что у всех больных, исследованных после шести месяцев лечения иматинибом, клетки периферической крови экспрессируют несколько белков МЛУ, по меньшей мере MRP1 , BCRP , LRP . Клетки K562/i-S9, отобранные на повышенную экспрессию Pgp [ Stein, 2005 ], также экспрессировали повышенные количества этих белков [ Вайман, 2006 ].
Очевидно, отбор клеток Pgp+ разными лекарственными препаратами является одновременно отбором клеток с гиперэкспрессией других транспортеров семейства ABC. Такими клетками могут быть стволовые лейкозные клетки .
