EGFR и прогрессия злокачественных опухолей
Фосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназной части рецепторов приводит к активации сигнальных путей, отвечающих за различные события, крайне важные для опухолевой прогрессии: стимуляцию клеточного роста, пролиферацию, миграцию, дифференцировку и торможение апоптоза. Кроме простой передачи сигнала взаимодействие между представителями семейства может вызывать амплификацию (усиление) или разделение полученного сигнала, меняя клеточную реакцию на один и тот же стимул [ Mendelsohn, 2003 ].
Предполагается, что количественные или качественные изменения рецепторов (или кодирующих генов) представителей семейства ErbB задействованы в возникновении и прогрессии многих эпителиальных злокачественных опухолей ( раки молочной железы , толстой кишки , поджелудочной железы , легкого , мочевого пузыря , почки и т.д.). Наличие таких изменений при многих опухолях сочетается с неблагоприятным прогнозом и снижением эффективности противоопухолевой терапии [ Olayioye, 2000 ]. Так, при гиперэкспрессии HER-2 и(или) амплификации кодирующего его гена (HER-2-позитивные опухоли), встречающихся у 25-30% больных раком молочной железы , отмечается (точнее, отмечалось до начала клинического использования трастузумаба ) значительное ухудшение выживаемости по сравнению с таковой у аналогичной по другим признакам популяции больных. Неблагоприятные отдаленные результаты лечения таких пациентов обусловлены как большей агрессивностью HER-2-позитивных опухолей, так и их меньшей чувствительностью к химиотерапии и эндокринотерапии [ Slamon, 1987 , Toikkanen, 1992 ].
Все эти данные послужили поводом для создания многочисленных препаратов, направленных на подавление активности представителей семейства ErbB. Как ни странно, именно воздействие на экстрацеллюлярный домен HER-2, не имеющий активатора-лиганда, в настоящий момент оказалось наиболее успешным терапевтическим подходом, приведшим к клинически значимым результатам.
