HER-2-Рецептор и прогностический эффект трастузумаба
Со времени регистрации трастузумаба было аксиомой, что для назначения препарата опухоль должна быть HER-2-позитивной по данным иммуногистохимического (ИГХ) исследования и(или) флуоресцентной или хромогенной in situ гибридизации (FISH или CISH). Критерии позитивности разрабатывались на основе лабораторных и ранних клинических исследований. С помощью ИГХ "подтверждалось" наличие гиперэкспрессии (значительного увеличения числа) рецепторов, с помощью FISH или CISH - наличие амплификации гена. Критериями отбора больных для терапии трастузумабом служило наличие гиперэкспрессии HER-2, оцениваемое как 3+ при полуколичественном ИГХ-исследовании (окрашивание мембран более 10% опухолевых клеток с выраженной интенсивностью). В случае ИГХ-оценки гиперэкспрессии как 2+ для назначения трастузумаба требовалось подтверждение наличия амплификации гена с использованием FISH или CISH. Если при FISH-исследовании в опухолевых клетках соотношение копий гена, кодирующего HER-2, и копий хромосомы 17 составляло 2 и более, опухоли расценивались как HER-2-позитивные. В отсутствие сигнала хромосомы 17 положительными признавались случаи более чем с четырьмя копиями гена HER-2. При CISH-исследовании опухоль считалась положительной по HER-2 в случае, если имелось более пяти копий кодирующего его гена более чем в 50% опухолевых клеток. Случаи, оцениваемые по ИГХ как 1+ и 0, признавались отрицательными по HER-2-статусу и терапии трастузумабом не подлежали. Тем не менее предсказательная способность HER-2-позитивности была низкой, так как только у 35% больных, отобранных по этим критериям, отмечался объективный противоопухолевый эффект при назначении трастузумаба, в то время как 65% больных получали этот препарат без видимой клинической пользы [ Vogel, 2002 , Slamon, 2001 , Marty, 2005 ]. Непонятным оставалось и то, как удается добиваться ремиссии и продления жизни больных с гиперэкспрессией HER-2 по данным ИГХ, если даже у них большинство опухолевых клеток может не иметь мишени к трастузумабу на поверхности мембраны? Каким образом все же работает трастузумаб и как отбирать больных для терапии?
В адъювантных исследованиях, послуживших поводом для регистрации препарата, использовались два подхода к определению HER-2-статуса. В двух исследованиях (NSABP В-31 и NCCTG N983) для назначения трастузумаба требовалось наличие гиперэкспрессии HER-2, оцениваемой как 3+ по данным ИГХ, или положительный тест FISH [ Romond, 2005 ]. В этих исследованиях для подтверждения или опровержения наличия гиперэкспрессии HER-2 (и(или) амплификации гена) достаточно было заключения местной лаборатории, однако в дальнейшем планировался повторный анализ в центральной лаборатории. В период фазы активного набора было показано, что имеется достаточно высокая частота ложноположительных заключений местных лабораторий. Действительно, порядка 20% случаев, изначально оцененных местными лабораториями как HER-2-позитивные, при анализе в центральной лаборатории были признаны отрицательными. Однако данные анализа исследования В-31, представленные от имени группы NSABP [ Paik, 2007 ], заставили усомниться в "ложной" положительности многих определений HER- 2-статуса в местных лабораториях. При проведении FISH-анализа в центральной лаборатории были признаны ложноположительными 207 из 1795 случаев (11,5%). При ИГХ-анализе были "забракованы" 299 из 1787 (16,7%) результатов. Более того, 174 из 1795 (9,7%) случаев были признаны HER-2- негативными и при ИГХ-, и при FlSH-анализе. Абсолютно неожиданным оказалось то, что больные, опухоли которых по данным центральной лаборатории были HER-2-негативными, имели такой же по величине выигрыш от назначения трастузумаба, что и больные, в опухолях которых HER-2- статус был оценен как положительный по данным и локальных, и центральной лабораторий ( табл. 2 ) [ Paik, 2007 ].
Что обозначают эти данные для практики? Во-первых, необходимо напомнить, что все пациенты, включенные в исследования, все же имели опухоль, оцененную как HER-2-позитивная на этапе локальной лаборатории. Таким образом, ни один из случаев не может рассматриваться как никогда не признававшийся HER-2-позитивным. Во-вторых, необходимо помнить, что граница позитивности, используемая в клинических целях, является в определенной мере произвольной. Разумеется, существует вероятность неравномерности распределения в опухоли кластеров HER-2-позитивных клеток. В такой ситуации вполне возможно, что в местной лаборатории был подвергнут анализу участок с гиперэкспрессией/амплификацией, а в центральной - без таковой. Однако данное наблюдение все же ставит под сомнение правомочность использования рутинных тестов для определения показаний к терапии трастузумабом (во всяком случае в адъювантных целях) и одновременно ставит под очень большое сомнение отнесение трастузумаба к "целевой" терапии, несмотря на данные ранних исследований при метастатическом раке молочной железы , показавших небольшую (или отсутствующую) эффективность использования трастузумаба у больных с опухолями, признанными HER-2-отрицательными.
Однако гораздо более важными представляются "фундаментальные" вопросы, обусловленные результатами этого исследования. Каким образом воздействие на участки опухоли, которые столь малы, что даже не попадают в срезы для исследований, позволяет изменить прогноз пациентов и течение заболевания в целом? На что же тогда воздействует трастузумаб и каким образом это воздействие транслируется в увеличение выживаемости (т.е. в контроль над всей опухолью)? Или при ранних стадиях болезни достаточно и небольшого (в отдельных участках, не попадающих в срезы для ИГХ и FISH) количества опухолевых клеток, экспрессирующих HER-2, для того чтобы они обусловили ухудшение прогноза (метастазировали), а трастузумаб затем "поправляет" эту ситуацию? Однако тогда не совсем ясно, как это соотносится с данными о корреляции HER-2-статуса первичной опухоли и метастазов (при HER-2-негативных опухолях экспрессии HER-2 в метастазах обычно не наблюдается)?
