IMP-Белки (семейство мРНК-связывающих белков)
В ходе поиска новых раково-семенниковых антигенов, Чен с соавт. провели иммуноскрининг экспрессионной библиотеки кДНК , полученной из мРНК меланомной клеточной линии, аутологичной сывороткой пациента с меланомой, содержащей антитела к двум известным раково-семенниковым антигенам ( MAGE-1 и NY-ESO-1 ) [ Chen, 1998 ]. Среди полученных и очищенных реактивных клонов более половины (33/61) соответствовали кДНК гена КОС (KH-domain containing gene overexpressed in cancer), для которого ранее была показана сверхэкспрессия в раке поджелудочной железы , а также двум его гомологам [ Mueller-Pillasch, 1997 ]. Жанг с соавт. идентифицировали один из этих гомологов ( р62 ) как В- клеточный антиген, ассоциированный с раком печени , и продемонстрировали высокий процент реактивности р62 в когорте пациентов с раком печени (20 серопозитивных пациентов из 95, т.е. 21%), а также отсутствие серореактивности в когортах здоровых доноров и пациентов с нераковыми заболеваниями печени (0/70 и 0/77 соответственно, р меньше 0,001) [ Zhang, 1999 ]. Позже аутоантитела хотя бы к одному из двух антигенов (р62 и КОС) были обнаружены у 18-30% пациентов в зависимости от конкретного типа рака [ Zhang, 2001 , Shi, 2005 ]; наименее иммуногенными с точки зрения гуморального ответа на р62 и КОС оказались злокачественные опухоли яичников и молочной железы (9 и 15%, соответственно) [ Zhang, 2001 ]. При этом реактивность в контрольных группах не превышала 3%. Интересно, что, несмотря на то, что иммунодоминантные участки обоих белков локализуются в одних и тех же областях (N-концевые RRM-мотивы), практически все р62 и(или) КОС-позитивные сыворотки содержали антитела только к одному из двух антигенов [ Zhang, 2001 ].
Таким образом, одновременное использование двух антигенов приводило почти к двукратному повышению чувствительности в выявлении рака по сравнению со средней чувствительностью, определенной при использовании этих антигенов по отдельности (20,5% против 11,6/12,2%).
Аминокислотные последовательности р62 и КОС содержат несколько РНК-связывающих мотивов, а именно: четыре hnRNP К homology (КН)- домена в центральной и С-концевой частях и два RRM-мотива в N-концевой части. Это свидетельствует о возможной роли этих белков в процессинге мРНК. Нильсен с соавторами продемонстрировали, что р62 и КОС связываются с 5'-нетранслируемым регионом третьей лидерной мРНК эмбрионального фактора роста IGF II (инсулиноподобный фактор роста II) и репрессируют трансляцию этого транскрипта [ Nielsen, 1999 ].
Поэтому р62 и КОС также получили название IMP/IGF2BP (Insulin-like Growth Factor mRNA-Binding Proteins) - IMP-2 и IMP-3, соответственно).
мРНК-Связывающая функция р62 и КОС поднимает вопрос о механизмах возникновения иммунного ответа на эти белки. Bзвестно, что некоторые фрагменты РНК или ДНК в составе ДНК/РНК-белковых комплексов, иммуногенных в различных аутоиммунных заболеваниях, играют важную роль в возникновении аутоиммуного ответа за счет активации рецепторов системы врожденного иммунитета [ Deane, 2006 ]. Было показано, что гомолог р62 и КОС - IMP-1, - антитела к которому были найдены у 11/133 (8,3%) обследованных пациентов с раком предстательной железы [ Shi, 2005 ], образует стабильные рибонуклеопротеиновые частицы с мРНК IGF II [ Nielsen, 2004 ]. В свою очередь, IGF II сверхэкпрессирован и играет ключевую роль в патогенезе широкого спектра злокачественных опухолей [ Pavelic, 2002 ]. Представляется, что не только сверхэкспрессия самих членов семейства IMP (которая также была продемонстрирована во многих злокачественных опухолях), но и сверхэкспрессия "эндогенного адъюванта" (мРНК IGF II) играет роль в иммуногенности белков семейства IMP.
Таким образом, IMP представляют собой семейство раково- ассоциированных антигенов, крайне интересное для дальнейшего изучения как из-за сравнительно высокой частоты раково-ассоциированной реактивности (в среднем 20%), так и из-за их мРНК-связывающей активности и одной из ключевых ролей IGF-II в канцерогенезе.
