Ras-Опосредованный сигнальный путь
Белки семейства Ras являются важнейшим компонентом сигнальных путей, регулируемых рецепторными и нерецепторными тирозинкиназами [ Копнин, 2004 , Schubbert, 2007 ]. В ответ на многочисленные внешние воздействия белки Ras активируют ряд белков-эффекторов (включая белки Raf ), осуществляя таким путем регуляцию пролиферации клеток, их подвижности, транспорта макромолекул, а также некоторых других функций. Определенные аминокислотные замены в молекуле белков Ras приводят к тому, что они приобретают перманентно активное состояние. Мутации Ras обнаруживаются примерно в 25-30% всех опухолей человека. О том, что Raf-опосредованный сигнальный путь может принимать участие в регуляции транскрипции гена MDR1, свидетельствуют работы [ Какпакова, 2004 , Miltenberger, 1995 , Kim, 1996 ]. Показано, что введение в клетки человека и крысы (несколько линий) гена N-rasAsp12 в некоторых из них приводит к экспрессии активного Pgp и возникновению лекарственной устойчивости [ Stromskaya, 1995 , Kopnin, 1995 ]. Однако индукция гена MDR1/mdr1 мутантным Ras, по-видимому, зависит по крайней мере от видовой принадлежности клеток. В опытах со стабильной трансфекцией клеток мутантным онкогеном N-rasAsp12, обнаружено повышение функциональной активности Pgp только в клетках крысы, но не в клетках человека (клетках меланомы mS, клетках хронического миелолейкоза К562, клетках толстого кишечника LIM1215) [ Stromskaya, 1995 , Kopnin, 1995 ].
Таким образом, белок N-ras может регулировать активность Pgp. Проведенные исследования показывают, что регуляция гена MDR1 и его продукта Pgp осуществляется в координации с другими антиапоптотическими системами клетки, обеспечивающими ее выживание в неблагоприятных условиях [ Scotto, 2001 , Scotto, 2003 ]. Необходимы дальнейшие исследования для ответа на вопрос: осуществляется ли при этом координированная регуляция не только Pgp, но и других AВС- транспортеров?
