TLR: заживление и регенерация тканей
В дополнение к той роли, которую TLR играют у млекопитающих в системе защиты от опасных бактериальных инфекций, они важны в различных аспектах гомеостаза (развитии, распознавании повреждения клеток и тканей), а также при репарации и регенерации тканей. [ Larsen, 2007 , Michelsen, 2007 ]. Показано, что в головном мозе TLR принимают участие в регуляции пролиферации и дифференцировки нейронов во взрослом гиппокампе [ Rolls, 2007 ] и в ингибировании разрастания нейритов [ Ma, 2006 ]. Фоновая (в отсутствие повреждений или инфекции) активация TLR в толстом кишечнике необходима для поддержания барьерной функции эпителия, в частности, через укрепление плотных контактов и индукцию цитопротективных факторов [ Rakoff-Nahoum, 2004 , Cario, 2004 , Cario, 2007 ]. Кроме того, в легких имеется фоновое поддержание эпителия через ингибирование апоптоза посредством передачи сигнала через TLR-2 и TLR-4 [ Jiang, 2005 ].
TLR играют критическую роль в ответе на повреждение ткани и в последующей репарации и регенерации. На моделях химического, радиационного и инфекционного повреждения толстого кишечника показано, что передача сигнала через TLR необходима для поддержания тканевой целостности и восстановления повреждений [ Rakoff-Nahoum, 2004 , Fukata, 2005 , Pull, 2005 , Araki, 2005 , Gibson, 2008 ]. Передача сигнала через TLR нужна для регенерации печени после частичной гепатоэктомии [ Seki, 2005 , Campbell, 2006 ], а также для защиты легких от блеомицин- и гипероксидиндуцированных повреждений [ Jiang, 2005 , Zhang, 2005 ]. В центральной нервной системе TLR организуют защитные реакции в ответ на механическое повреждение аксонов головного и спинного мозга [ Kigerl, 2007 , Babcock, 2006 , Kim, 2007 ].
Процесс заживления и регенерации ткани после травматического воздействия очень сложен. Однако первые результаты его исследования позволяют предположить, что TLR могут играть важную роль на многих стадиях этого процесса. Обеспечивая сигналы на выживание и предотвращая апоптоз , TLR могут определять порог повреждения и клеточной смерти, тем самым ограничивая объем поражения первоначальным повреждением. Кроме того, индуцируемые после повреждения ткани сигнальные пути, такие как TLR-зависимая продукция простагландинов (через регуляцию СОХ-2) в строме [ Fukata, 2006 , Brown, 2007 ] или активация антиапоптотических факторов могут подавать сигналы, необходимые для того, чтобы как дифференцированные клетки данной ткани, так и клетки-предшественники оставались живыми. Это может быть особенно важно для регенерации, происходящей после первичного повреждения и являющейся результатом воспаления.
После повреждения ткани начинается регенерация, которая включает в себя, в частности, восстановление утраченных клеточных популяций, архитектуры ткани, кровоснабжения и иннервации. Было показано, что в зависимости от органа и типа повреждения TLR играют главную роль во многих из этих событий. В толстом кишечнике, печени и центральной нервной системе TLR регулируют компенсаторную пролиферацию паренхимных клеток после повреждения [ Rakoff-Nahoum, 2004 , Pull, 2005 , Seki, 2005 , Campbell, 2006 , Zhang, 2006 ]. Передача сигнала через TLR приводит к тому, что резидентными простангландинсекретирующими стромальными клетками активируются клетки- предшественники кишечного эпителия в основании регенерирующих крипт [ Brown, 2007 ]. Судя по всему, сигналы, передаваемые через TLR, регулируют такие процессы, как ангиогенез и ремоделирование ткани, через индукцию циклооксигеназ, хемокинов, VEGF и матриксных металлопротеиназ [ Rakoff-Nahoum, 2004 , Pull, 2005 , Fukata, 2006 ], а также через активирование мезенхимных стволовых клеток [ Pevsner-Fischer, 2007 ]. Показано, что помимо действия на резидентные клетки TLR влияют на рекрутирование лейкоцитов и других вспомогательных клеток в контексте неинфекционного повреждения ткани [ Mollen, 2006 ].
Что является активатором TLR при их участии в тканевом гомеостазе? В зависимости от контекста активаторами могут служить как микробные, так и эндогенные лиганды. В органах, колонизированных комменсальной микрофлорой, таких как толстый кишечник, микробные лиганды стимулируют TLR-зависимый тканевой гомеостаз в нормальном состоянии и при повреждении [ Rakoff-Nahoum, 2004 , Pull, 2005 ]. Сигналы от комменсальной микрофлоры могут также восприниматьсяв печени вследствие присутствия микробных лигандов для TLR в кишечно-печеночном кровообращении [ Seki, 2007 ]. Также TLR могут активироваться микробными лигандами при инфекционном поражении или эндогенными лигандами, такими как продукты некротизированных клеток, например HMGB1 [ Apetoh, 2007 , Scaffidi, 2002 ], или компонентами внеклеточного матрикса вследствие неинфекционного повреждения или репарации [ Jiang, 2006 ].
