TP53-Ген
Изучение генетических и эпигенетических механизмов гепатоканцерогенеза показало, что возникновение рака печени - это сложный процесс, сопровождающийся нарушением функционирования многих генов и, соответственно, модификацией целого спектра сигнальных каскадов. Активация ряда протоонкогенов и инактивация генов-супрессоров в результате генетических и эпигенетических повреждений представляют собой биологические процессы, характеризующие развитие этого новообразования.
В опухолевых клетках больных раком печени вирусного и невирусного происхождения обычно нарушены сигнальные пути RB1 , р53 и Wnt . Многочисленные наблюдения тем не менее показывают, что роль опухолевых супрессоров, и в частности ТР53, в развитии рака печени неоднозначна. Так, случаи рака печени вирусного происхождения характеризуются частыми нарушениями сигнального пути RB1 , включая метилирование промоторов генов p16INK4a и RB1 , а также амплификацию циклина D1 [ Edamoto, 2003 , Chen, 2007 , Lai, 2007 ]. Для случаев опухолей печени, ассоциированных с воздействием афлатоксина В1 , более типичны нарушения сигнального пути гена ТР53, а характерная замена аминокислоты в 249-м кодоне (Arg на Ser) может служить генетическим маркером этого типа опухолей [ Hussain, 2007 , Mu, 2007 ].
Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что на наличие и частоту мутации ТР53 в опухолевой ткани больных раком печени существенно влияют факторы окружающей среды, принимающие участие в возникновении опухоли, и даже географический регион проживания. Действительно, случаи рака печени в Китае и определенных регионах Африки с высокой экспозицией населения к афлатоксину характеризуются высокой частотой мутаций ТР53, что указывает на механизм возникновения рака печени, отличающийся от такового в Европе и США.
На основании зарегистрированных случаев рака печени у детей, инфицированных HBV , можно, по-видимому, предположить существование и генетической предрасположенности к этой форме опухоли. Относительно короткий латентный период ее развития у детей согласуется с выдвинутой гипотезой. Такая предрасположенность, наследуемая в форме критических мутаций в клетках зародышевой линии, а также соматических мутаций, накапливающихся в результате инфицирования HBV, вероятно, может значительно сократить латентный период возникновения опухоли [ Mu, 2007 ].
В ряде исследований особое внимание было уделено расшифровке механизма взаимодействия НВх с геном-супрессором ТР53. В одних работах было показано, что НВх оказывает непрямое (через сеть сигнальных путей) ингибирующее воздействие на ТР53, вызывая репрессию его транскрипции [ Lee, 2000 ]. В других работах было обнаружено прямое взаимодействие между НВх и р53 с образованием нейтрализующих функцию р53 комплексов, приводящее к отмене апоптоза [ Ueda, 1995 ]. В то же время при анализе внутриклеточного содержания указанных белков отмечено, что содержание р53 в инфицированных гепатоцитах многократно превышает содержание НВх и что в определенной части случаев р53 бездействует [ Ueda, 1995 ].
Таким образом, функциональные последствия прямого взаимодействия НВх и р53 до сих пор остаются невыясненными.
