VEGF - ключевой регулятор ангиогенеза
Хотя во взрослом организме большинство кровеносных сосудов остается в состоянии покоя, клетки эндотелия сохраняют свою способность к быстрому делению в ответ на физиологические стимулы, что может приводить к активации ангиогенеза. Известен целый ряд молекул, которые могут служить положительным регуляторами ангиогенеза (факторы роста фибробластов FGFa и FGFb , трансформирующие факторы роста TGFальфа и TGFбета , гепатоцитарный фактор роста HGF , фактор некроза опухоли TNFальфа , ангиогенин, интерлейкин-8 и ангиопоэтины). Однако далеко не все эти факторы высокоспецифичны для клеток эндотелия, и лишь некоторые из них способны непосредственно воздействовать на клетки эндотелия в культуре. Принято считать, что критическим событием, регулирующим ангиогенез, является каскад сигнализации, связанный с фактором роста эндотелия сосудов - VEGF. Этот вывод основан в первую очередь на биологических свойствах этого фактора роста.
В условиях in vitro VEGF стимулирует рост клеток эндотелия, происходящих из артерий, вен и лимфатических сосудов, воздействуя на них непосредственно [ Ferrara, 1997 ]. VEGF - мощный индуктор ангиогенеза в целом ряде экспериментальных моделей in vivo [ Leung, 1989 ]. Он также индуцирует лимфангиогенный ответ у мышей [ Nagy, 2002 ]. VEGF является фактором выживания для клеток эндотелия как in vivo, так и in vitro [ Gerber, 1998a , Gerber, 1998b , Benjamin, 1999 ]. В условиях in vitro VEGF предотвращает апоптоз клеток эндотелия, вызванный недостатком сыворотки [ Gerber, 1998b ]. Показано, что VEGF индуцирует в клетках эндотелия экспрессию антиапоптотических белков Всl-2 и A1 [ Gerber, 1998a ]. В развивающемся и во взрослом организме in vivo действие VEGF проявлялось по-разному: ингибирование VEGF приводило к интенсивным апоптотическим изменениям у новорожденных мышей, тогда как на мышах, возраст которых превышал четыре недели, ингибирование VEGF практически никак не отражалось [ Gerber, 1999 ]. Возможно, это связано с недостаточной зрелостью кровеносной системы новорожденных мышей, поскольку отмечена значительная зависимость от VEGF клеток эндотелия вновь сформированных, но не зрелых опухолевых сосудов [ Benjamin, 1999 ].
Предполагается, что одним из ключевых событий, приводящих к потере зависимости от VEGF, является формирование стенки сосуда с привлечением перицитов .
VEGF также известен как фактор, регулирующий проницаемость сосудов [ Senger, 1983 , Dvorak, 1995 ]. Способность этого фактора усиливать проницаемость сосудов обусловливает его важную роль в воспалении и в ряде других патологических процессов. В частности, известно, что повышенной проницаемостью обладают сосуды опухоли , и эта их особенность способствует проникновению опухолевых клеток в сосудистые системы организма и распространению метастазов.
