VEGFR и терапевтический эффект бевацизумаба
Показано, что VEGF , являясь одним из наиболее мощных стимуляторов неоангиогенеза, имеет значение для жизнедеятельности опухоли. Наличие VEGF может быть подтверждено и измерено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и предсказывает эффект терапии.
Вполне понятно, что практически любая клинически выявляемая опухоль в силу своего размера требует для развития появления новых сосудов, т.е. запуска процесса ангиогенеза, в котором так или иначе задействован и VEGF. В то же время клинический эффект от применения антиангиогенных препаратов развивается далеко не у всех больных, т.е., несмотря на исходно предполагаемую универсальность действия, современная aнти-VEGF-терапия способна воздействовать далеко не на все опухоли.
Выявить границу уровня экспрессии VEGF (или проангиогенных субстанций, или рецепторов к ним), за которой наиболее вероятно получение эффекта от действия бевацизумаба, до настоящего времени не удалось. Не ясно и где должны определяться целевые субстанции (в крови, в тканях, на эндотелиальных клетках, на клетках опухоли). В отличие от экспериментальных моделей, с помощью большинства которых изучается воздействие препарата на ангиогенез перевиваемой опухоли, расположенной в определенном, удобном для исследователя месте (подкожная клетчатка, брюшная полость), в организме больного антиангиогенному препарату приходится действовать в различном микроокружении (метастазы в легкие, печень, кости, головной мозг и т.д.). В такой ситуации эффект антиангиогенной терапии может во многом зависеть от особенностей микроокружения (характерный именно для этой локализации уровень проангиогенных и антиангиогенных субстанций, их рецепторов и т.д.). Более того, по нашему мнению, определение уровня VEGF, скорее всего, и не принесет желаемого результата в виде предсказания эффективности анти- VEGF-терапии (бевацизумабом или любым другим препаратом), так как влияние этой субстанции в организме слишком разнообразно и не ограничивается стимулирующим воздействием на ангиогенез.
Известно, что VEGF реализует свое воздействие преимущественно через два рецептора (VEGFR-1 и VEGFR-2). Даже на эндотелиоцитах и их предшественниках эти рецепторы выполняют различные функции, которые с точки зрения противоопухолевой терапии далеко не однозначны.
VEGFR-1 и VEGFR-2 экспрессируются на всех эндотелиальных сосудистых клетках взрослых, за исключением клеток сосудов мозга. Функция, выполняемая VEGFR-2 на эндотелиальных клетках, сравнительно хорошо изучена и заключается в стимуляции ангиогенеза путем запуска их пролиферации, миграции и дифференцировки, а также торможения их апоптоза. Кроме того, данный рецептор отвечает за увеличение проницаемости сосудов и формирование сосудистых островков [ Shalaby, 1995 ]. Функциональная роль VEGFR-1 гораздо менее понятна и в большинстве работ описывается весьма туманно как зависимая от стадии развития и типа клеток [ Fong, 1999 ].
Существуют и циркулирующие (не связанные с клетками) рецепторы VEGF, роль которых до конца не ясна (ловушка для VEGF, попавшего в системный кровоток?). Однако экспрессия рецепторов (а значит, потенциально и влияние VEGF) не ограничивается эндотелиоцитами. Экспрессия VEGFR-1 выявлена и на других клетках, в том числе и неэндотелиальной природы (гемопоэтические стволовые клетки, моноциты, клетки трофобласта, хорионкарциномы, множественной миеломы и лейкемические клетки). VEGFR-2 экспрессируется на ЦЭП (циркулирующих эндотелиальных предшественниках), эпителии, выстилающем протоки поджелудочной железы, предшественниках клеток сетчатки, мегакариоцитах. Коэкспрессия VEGFR-1 и VEGFR-2 наблюдается на нормальных клетках ткани яичек и миометрия. Высокие уровни обоих рецепторов (когиперэкспрессия) могут наблюдаться на клетках раков почки , мочевого пузыря , яичников , молочной железы и опухолях мозга .
Было выявлено не только наличие экспрессии рецепторов VEGF на опухолевых клетках рака молочной железы , но и показана их разнонаправленная прогностическая значимость: у больных местнораспространенным раком молочной железы экспрессия VEGFR-1 на клетках опухоли, полученной после завершения неоадъювантной химиотерапии, предсказывала статистически значимо лучшую выживаемость, в то время как экспрессия VEGFR-2 достоверно ухудшала прогноз [ Zhukova, 2003 ]. Результаты этого исследования находят свое подтверждение при опухолях других локализаций [ Chung, 2006 , Seto, 2006 , Carrivick, 2006 , Fan, 2005 ].
Было высказано предположение, что VEGF, выделяемый в ответ на гипоксию опухоли, может тормозить пролиферацию опухолевых клеток за счет воздействия на VEGFR-1, расположенные на этих клетках. Воздействие же на VEGFR-2, наоборот, может стимулировать метастазирование, так как оба механизма (торможение роста и метастазирование), хотя и по-разному, позволяют опухолевым клеткам избежать гипоксии. Что приводит к возможности существования не только проангиогенного, но и прямого (стимулирущего или тормозящего) воздействия VEGF на опухолевые клетки [ Zhukova, 2003 ]. Для подтверждения данной гипотезы может быть выделена популяция больных (пациенты, на опухолевых клетках которых имеется экспрессия VEGFR-1), которым применение антиангиогенных препаратов, направленных на нейтрализацию VEGF, противопоказано. При гиперэкспрессии же на опухолевых клетках VEGFR-2 от нейтрализации VEGF можно ожидать дополнительного противоопухолевого эффекта за счет "прямого" тормозящего воздействия на пролиферацию и метастазирование.
