Ангиопоэтины и рецепторы Tie
В регуляции сложных взаимодействий между эндотелием и окружающими клетками принимает участие еще одна сигнальная система - экспрессируемый клетками эндотелия тирозинкиназный рецептор Tie2 (Tek) и его лиганды ангиопоэтины (Ang) [ Thurston, 2003 ]. Так же как и каскад сигнализации, ассоциированный с VEGF и его рецепторами, сигнальная система Tie/Ang необходима для развития сосудистой системы в период эмбриогенеза. Трансгенные мыши с неработающим геном Tie2 погибают между 9,5 и 10,5 днями эмбрионального развития. При этом заметных отклонений от нормы на стадии васкулогенеза и формирования первичного сосудистого сплетения у эмбрионов не наблюдается, однако при дальнейшем развитии существенно нарушаются процессы созревания и стабилизации капилляров и первичное капиллярное сплетение не преобразуется в более сложно разветвленную сеть сосудов [ Suri, 1996 , Sato, 1995 , Dumont, 1994 ].
Аналогичный фенотип наблюдается у мышей, нокаутных по гену, кодирующему лиганд рецептора Tie2 ангиопоэтин 1 (Ang1), или гиперэкспрессирующих другой лиганд этого рецептора - Ang2 [ Maisonpierre, 1997 , Davis, 1996 ]. Эти данные указывают на то, что, несмотря на сходство структуры, ангиопоэтины Ang1 и Ang2 обладают разнонаправленным действием на каскад сигнализации, ассоциированный с Tie2. Действительно, хотя оба этих лиганда связываются с Tie2, последствия их взаимодействия с рецептором оказываются различными. Если Ang1 стимулирует фосфорилирование Tie2, то взаимодействие с Ang2 не приводит к активации этого рецептора. Таким образом, Ang2 представляет собой конкурентный ингибитор Ang1 [ Maisonpierre, 1997 ].
В условиях in vitro Ang1 вызывает хемотаксисе клеток эндотелия, но не индуцирует их пролиферацию [ Davis, 1996 , Witzenbichler, 1998 ]. При этом in vivo Ang1 оказывает стимулирующее действие на ангиогенез [ Suri, 1998 ].
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Tie2/Ang1- зависимый каскад сигнализации промотирует ассоциацию перицитов и эндотелия, уменьшает проницаемость сосудов и обладает антивоспалительной активностью [ Armulik, 2005 , Thurston, 2003 , Eklund, 2006 ].
Ангиопоэтин Ang1 в развивающемся организме экспрессируется клетками мезенхимы, в том числе перицитами, и гладкомышечными клетками [ Ramsauer, 2002 ]. Предполагается, что Ang1, связываясь с экспрессируемым на поверхности клеток эндотелия рецептором Tie2, способствует взаимодействию между клетками эндотелия и перицитами и тем самым стабилизирует находящуюся в процессе созревания сосудистую систему [ Holash, 1999a ].
Как уже было отмечено, Ang2 блокирует стабилизирующее действие Ang1. Однако последствия воздействия Ang2 на ангиогенез зависят от присутствия VEGF : если VEGF отсутствует, то Ang2 способствует регрессии сосудов; в присутствии же этого фактора роста Ang2 стимулирует ангиогенез [ Maisonpierre, 1997 ]. Такие различия в действии одного и того же фактора объясняются тем, что подавление каскада передачи сигнала через рецептор Tie2 ингибирует приток клеток, формирующих стенки сосуда. Это приводит к нарушению стабилизации вновь сформированных эндотелиальными клетками капилляров. Но в то же время разрушение взаимодействия между клетками эндотелия и клетками, формирующими стенки сосудов, придает сосудам гиперчувствительность к стимулирующему действию VEGF [ Maisonpierre, 1997 , Holash, 1999a ].
Координированное действие VEGFA и Ang2 было продемонстрировано при исследовании ангиогенеза опухолей: в тех участках опухоли, где был инициирован рост сосудов, активировалась экспрессия этих ангиогенных факторов [ Holash, 1999b , Stratmann, 1998 ].
Таким образом, регуляция ангиогенеза во многом зависит от баланса факторов, стимулирующих и подавляющих те или иные этапы формирования сосудистой сети. Для опухоли характерен сдвиг баланса в сторону стимуляции ангиогенеза. В условиях гипоксии происходит активация ряда ангиогенных факторов, и в первую очередь VEGF .
