Генетический полиморфизм цитохрома P450 (CYP)
У человека ген CYP1A1 имеет по меньшей мере 12 аллелей, CYP1B1 - 24, CYP1A2 - 33 и более.
В человеческой популяции активности отдельных изоформ CYP различаются многократно. В частности, индивидуальные активности CYP1A2 в печени различаются более чем в 100 раз [ Nebert, 2004 ].
Повышение базального уровня CYP связано с их амплификацией или полиморфизмом гена рецепторного белка AhR . В человеческой популяции существуют метаболизаторы со сверхвысокой ферментной активностью, имеющие до 12 копий одного и того же гена, и нуллеры с нулевой активностью фермента ( табл. 2 ). Известно также порядка 10 мутаций гена AhR , влияющих на активность CYP. В частности, повышенная активность обнаруживалась при наличии мутации в кодирующей области AhR (аллель G1721 A), причем у мужчин в большей степени, чем у женщин [ Nelson, 1999 , Smart, 2000 ]. С индивидуальными различиями в активности ферментов CYP впервые столкнулись английские фармакологи при лечении гипертонии дебризохином . У одних больных обычные дозы этого препарата вызывали катастрофическое падение кровяного давления, у других не давали эффекта и в сверхвысоких дозах. Как выяснилось, такая различная чувствительность была результатом разной активности фермента CYP2D6, окисляющего дебризохин. В дальнейшем подобные различия были найдены и при метаболизме других субстратов.
Для канцерогенеза более существенны различия индуцированных уровней, поскольку базальный (конститутивный) сравнительно низок, либо, как в случае CYP1A1, не определяется совсем. В связи с этим индуцибельность отдельных изоформ является важным фактором, определяющим клеточные, тканевые, видовые и индивидуальные различия в реакции на субстрат, стресс или физическое воздействие.
Повышение ферментной активности CYP в ответ на воздействие субстрата может иметь в основе различные механизмы - транскрипционный (синтез ферментного белка de novo), посттранскрипционный (стабилизация мРНК) и посттрансляционный (стабилизация белка, модификация фермента). По первому механизму повышается уровень CYP1 в ответ на действие ПАУ , CYP2B1/2 при действии фенобарбитала , CYP3A1 при метаболизме дексаметазона . Стабилизацию мРНК CYP1A2 вызывает 20-метилхолантрен, а стабилизацию и модификацию ферментного белка CYP2E1 - этанол.
