Межклеточная адгезия и роль N-кадхерина в метастазировании
УЧАСТИЕ N-КАДХЕРИНА В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ЕГО РОЛЬ В ИНВАЗИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК.
Адгезионные контакты в нервной, соединительной ткани, миокарде, кости и хряще образованы N-кадхерином [ El Sayegh (2007) ]. Измерение силы, которую нужно приложить для разделения находящихся в контакте клеток, показало, что межклеточные взаимодействия, обусловленные N-кадхерином, значительно слабее взаимодействий, осуществляемых через Е-кадхерин [ Chu (2004) ]. Эти различия могут определяться либо связыванием кадхерина с различными изоформами р120 , либо степенью фосфорилирования р120 в разных адгезионных контактах [ El Sayegh (2007) ]. При формировании контактов, содержащих N-кадхерин, большое значение имеет вклад специфической киназы Fer. При связывании молекул N-кадхерина соседних клеток происходит Rac-зависимое рекрутирование кортактина в область межклеточных контактов, причем фосфорилирование кортактина киназой Fer приводит к усилению адгезии [ El Sayegh (2004,a) ].
Вместе с тем появляется все больше данных о том, что N-кадхерин играет определяющую роль в инвазии и метастазировании клеток эпителиальных опухолей, стимулируя их миграцию. Во многих карциномах человека, включая карциномы молочной железы , щитовидной железы , мочевого пузыря , простаты , наряду с угнетением экспрессии Е-кадхерина обнаруживалась аберрантная экспрессия N-кадхерина. В метастазирующих меланомах также отмечена реэкспрессия N-кадхерина, который в эмбриогенезе обнаруживается в меланоцитах лишь на стадии формирования нервного гребня [ Derycke (2004) ].
In vitro также было показано, что экспрессия N-кадхерина эпителиальными клетками вне зависимости от уровня экспрессии Е-кадхерина вызывает эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), стимулирует миграционную активность клеток [ Nieman (1999) ].
Экзогенная экспрессия N-кадхерина в клетках карциномы молочной железы MCF-7 приводила к появлению метастазов в лимфатических узлах, печени, легких при инъекции этих клеток голым мышам [ Hazan (2000) ]. Можно предположить, что проинвазивный эффект экспрессии N-кадхерина в эпителиальных опухолях объясняется опосредованным N-кадхерином взаимодействием опухолевых клеток с фибробластами стромы, которые, как было показано, участвуют в коллективной инвазии клеток карциномы [ Gaggioli (2007) ].
Показано также, что N-кадхерин взаимодействует с рецепторами FGF . Это ингибирует их интернализацию и приводит к активации МAРК-каскада и экспрессии металлопротеиназ [ Nieman (1999) , Suyama (2002) ]. Также было показано, что в клетках НТ-1080 N-кадхерин/бета-катенин через NHERF образуют комплекс с рецепторами PDGF , который модулирует актиновый цитоскелет и вносит вклад в клеточную подвижность [ Theisen (2007) ].
Таким образом, аберрантная экспрессия N-кадхерина в карциномах может быть задействована при включении эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) в ходе инвазии.
Полученные данные свидетельствуют о том, что адгезионные контакты (АК) имеют ключевое значение при формировании тканевой организации. Образование, стабилизация и созревание адгезионных контактов (АК) определяются в первую очередь их тесным взаимодействием со структурами актинового цитоскелета, а также малыми GТРазами, регулирующими трансвзаимодействия молекул кадхеринов, их эндоцитоз, динамику актина в зоне межклеточных взаимодействий. В связи с хорошо описанными нарушениями межклеточной адгезии на этапах канцерогенеза, и в частности при ЭМТ, на передний план выходят исследования молекулярных событий, сопровождающих активацию онкогенов и приводящих к перестройкам организации АК вплоть до полного разрушения. Изучение таких перестроек, изменений регуляции адгезионной и транскрипционной функций молекул межклеточной адгезии, их взаимосвязи с закономерными изменениями цитоскелетных структур при малигнизации позволит приблизиться к пониманию событий, лежащих в основе неопластической трансформации.
