Особенности химического канцерогенеза
При всем разнообразии канцерогенные агенты физического, химического или биологического происхождения вызывают сходные нарушения клеточной регуляции, предоставляющие злокачественным клеткам возможность автономного существования.
Химический канцерогенез имеет ряд особенностей:
- как правило, известна формула действующего агента и его физико- химические свойства, а сравнение с аналогами позволяет идентифицировать структуры молекулы, ответственные за канцерогенное действие;
- канцерогены различных классов различаются по типу вызываемого ими повреждения клеточных структур и участков макромолекул, что позволяет зондировать пути злокачественной трансформации и запрограммированной гибели клетки;
- большинство бластомогенных соединений, обозначаемых как проканцерогены, в исходном виде не могут индуцировать опухоли; их активируют ферментные системы клетки.
Независимо от механизмов действия канцерогена для возникновения опухоли необходимы наследуемые изменения клетки, которые чаще всего обусловлены специфическими мутациями, приводящими в конечном итоге к неконтролируемому размножению клеточной популяции. Эти изменения могут возникать либо при прямом взаимодействии метаболита канцерогена с ДНК, либо опосредованно, например через вызванный им оксидативный стресс.
Как известно, к злокачественной трансформации приводит не только мутационная инактивация супрессоров опухолевого роста или активация протоонкогенов . Стойкое нарушение работы любого звена сигнальных путей, принимающего участие в регуляции клеточного деления, может привести к возникновению опухоли. В связи с этим по механизмам действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические.
Химический канцерогенез является многостадийным процессом, в котором условно выделяют три основных этапа: инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация - событие, приводящее к необратимому изменению генотипа клетки, которое обусловливает ее злокачественную трансформацию. В стадию промоции входят процессы эпигенетического характера, способствующие реализации злокачественного фенотипа и выживанию опухолевой клетки. Прогрессия представляется как процесс образования и селекции клонов с нарастающей конкурентоспособностью по отношению к нормальному клеточному окружению.
Реактивные метаболиты, связываясь с любыми доступными центрами нуклеиновых кислот и белков, вызывают широкий спектр наследуемых и ненаследуемых повреждений, провоцирующих все три стадии канцерогенеза. При этом возможно сочетание любых вариантов, например возникновение клонов с нарушением межклеточных контактов и активацией теломеразы , но с относительно сохранным контролем размножения. Очевидно, что в результате следующей мутации, инактивирующей супрессор или активирующей экспрессию белка протоонкогена в данной популяции опухоль возникнет гораздо быстрее, чем в случае нормальной клетки. В клинической практике это явление получило название " раковое поле ".
В таком поле опухоли возникают повторно и многократно, несмотря на радикальное удаление предшествовавших. Поскольку это не рецидивирование первой опухоли, они могут существенно отличаться от нее по гистологическим и гистохимическим характеристикам.
Эффективность каждой стадии канцерогенеза определяется множеством факторов, которые условно можно разделить на способствующие канцерогенезу и препятствующие ему. Их экспрессия в значительной мере независима и варьирует в широких пределах, что определяет многовариантность сценария химического канцерогенеза.
