Подавление экспрессии HNF4aльфа в опухолевых клетках
За последние годы произошел значительный прогресс в понимании того, какие регуляторные события определяют спецификацию и дифференцировку эпителиальных тканей и органов в процессе развития. Активно исследуются факторы, играющие важную роль в этих процессах, последовательность их активации и иерархические отношения внутри тканеспецифических транскрипционных сетей. В одной из наиболее изученных систем регуляции транскрипции, регуляторном каскаде ГЯФ, определяющем дифференцировку гепатоцитов, центральное место занимает ядерный рецептор HNF4aльфа, контролирующий процессы дифференцировки , пролиферации и морфогенеза . Этот фактор способен модулировать транскрипционную программу клетки как самостоятельно, так и путем активации других тканеспецифических транскрипционных факторов. В то же время экспрессия самого HNF4aльфа в значительной степени контролируется элементами локального микроокружения. Можно предположить, что HNF4aльфа выполняет функцию своеобразного сенсора, который воспринимает сигналы, поступающие извне клетки (ростовые факторы и изменения тканевой архитектуры), и трансформирует их в изменения транскрипционной программы.
Подавление экспрессии HNF4aльфа в опухолевых клетках приводит к ускорению пролиферации, нарушению эпителиальной морфологии, дедифференцировке и в конечном итоге приобретению способности к инвазии и метастазированию. Неудивительно, что инактивация HNF4aльфа, сообщающая опухолевой клетке целый ряд селективных преимуществ, является частым событием при прогрессии гепатоцеллюлярной карциномы (ГК) и коррелирует с более злокачественным фенотипом опухоли. Причиной нарушения функции HNF4aльфа при прогрессии ГК может стать не только нарушение структуры этого гена, но и изменение активности различных сигнальных каскадов, контролирующих его активность.
Многообразие путей регуляции активности HNF4aльфа определяет высокую частоту нарушения его экспрессии при прогрессии ГК, поскольку сбой в работе этой регуляторной сети может быть вызван множеством различных событий - от нарушения внеклеточной сигнализации до повреждения эффекторных механизмов.
Исследования, проведенные на модельной системе одноступенчатой прогрессии ГК мыши, показали, что восстановление функции HNF4aльфа вызывает по крайней мере частичную реверсию злокачественного фенотипа как in vitro, так и in vivo [ Lazarevich, 2004 ]. Эти результаты позволяют предположить, что тканеспецифические транскрипционные факторы, особенно те из них, которые определяют ключевые этапы реализации определенных дифференцировочных программ и способны воспринимать или модулировать сигналы, поступающие извне клетки, могут рассматриваться как перспективные кандидаты на роль опухолевых супрессоров в тех типах тканей, где они наиболее значимы. Это важное обобщение указывает на возможность разработки новых подходов к терапии опухолей за счет направленного повышения уровня их дифференцировки.
