Причины образования опухолей инородными телами
Гипотеза, которая представляется в настоящее время наиболее правдоподобной, была выдвинута в работе [ Шайхутдинов, 1989 ]. Согласно этой гипотееа саркомы в месте имплантации инородных тел (ИТ) возникают в результате воздействия продуктов респираторного взрыва, который происходит в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления. В острой фазе воспаления при высоком уровне экспрессии TNF-альфа происходит активное образование свободных радикалов кислорода и окиси азота, оказывающих цитотоксическое и мутагенное действие [ Шварцбурд, 2006 , Fulton, 1984 , Kim, 2003 , Kim, 2004 , Weitzman, 1981 ]. Последнее, как доказывают результаты многих исследований, может инициировать возникновение и прогрессию опухолей [ Troll, 1982 , Lewis, 1987 , Weitzman, 1985 , Yamashina, 1986 , Fox, 1985 , Kawanishi, 2006 , Hussain, 2003 , Kensler, 1983 ]. Цитокины и факторы роста, секретируемые макрофагами, также участвуют в этих процессах. Промоторное действие TNF-альфа и IL-1бета показано на модели двухстадийного кожного химического канцерогенеза: TNF-альфа- и IL-1бета-дефицитные мыши резистентны к кожному канцерогенезу [ Suganuma, 1999 , Rollings, 1999 , Arnott, 2002 , Krelin, 2007 ]. Антитела к TNF-альфа ингибируют развитие кожных опухолей [ Scott, 2003 ].
Кокультивирование двух линий клеток рака молочной железы человека с макрофагами приводило к увеличению их инвазивности, обусловленному TNF-aльфа-зависимой индукцией матриксных металлопротеиназ ММР9 в макрофаги [ Hagemann, 2004 ]. Последняя замечательна еще и тем, что способна активировать VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) в очагах зарождающейся опухоли, тем самым способствуя ее развитию [ Bergers, 2000 ].
IL-1бета и TNF-альфа промотировали трансформацию эрионитом иммортализованных мезотелиальных клеток человека in vitro [ Wang, 2004 ]. TNF-альфа и IL-1бета - главные цитокины, секретируемые макрофагами при вдыхании асбеста . В мезотелии TNF-альфа-сигналинг через активацию NF-kB предотвращает клеточную гибель, позволяя мезотелиальным клеткам пережить генетические повреждения, индуцированные асбестом и свободными радикалами - продуктами макрофагов [ Carbone, 2006 ]. Авторы этой работы приходят к выводу, что провоспалительный цитокин TNF- альфа является критичным медиатором опухолевой промоции. Неясно, однако, является ли TNF-альфа промотором в ИТ-канцерогенезе, так как неизвестна продолжительность его экспрессии после имплантации инородных тел (ИТ) по сравнению с продолжительностью латентного периода ИТ-сарком. Наличие же коллагеновой капсулы, которая может служить субстратом для моноцитов, делает вероятной повышенную экспрессию ими TNF-альфа [ Eierman, 1989 ].
Продемонстрировано, что в среде, кондиционированной клетками, прикрепленными к канцерогенной пластинке, обнаружен фактор, также обладающий промоторными свойствами, а именно существенно стимулирующий образование колоний предсаркомных клеток в полужидкой среде с добавлением метилцеллюлозы (тест на опухолевую трансформацию) [ Мойжесс, 1989 ]. Природа этого фактора не выяснена. Описан нестандартный пример промоторного действия мелких (4-7 мм) кусочков коммерческих контрацептивных внутриматочных спиралей (Lippes Loops и Cu-7), имплантированных самкам мышей линии А внутрибрюшинно, на кожный канцерогенез, индуцированный аппликациями 7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА) [ Ryan, 1981 ]. У мышей с внутрибрюшинной имплантацией инородных тел (ИТ) возникло 17 и 25 кожных опухолей (соответственно вышеназванным материалам) против четырех опухолей при действии одного ДМБА. Опухоли, возникшие при комбинации с ИТ, были более злокачественными и имели меньший латентный период. Авторы предположили гуморальный механизм промоции с помощью аутоантител.
