Проблемы целевой противоопухолевой терапии
Что же можно сказать о современном состоянии целевой терапии солидных опухолей на примере наиболее популярных ее представителей. До сих пор непонятно, как они работают и кому показаны, но очевидно, что они не так безопасны, как хотелось бы. Первые шаги на пути реализации этого направления в клинике оказались не столь впечатляющими и во многом противоречащими теоретическим предпосылкам.
Очевидно, что применение бевацизумаба позволило добиться улучшения выживаемости больных колоректальным раком (увеличение медианы продолжительности жизни примерно на 30%) и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (увеличение медианы выживаемости примерно на 20%). Однако в отличие от теоретических предпосылок эффект доступной в настоящее время антиангиогенной терапии никак нельзя назвать длительным переводом опухоли в спящее состояние у всех пациентов, так как в абсолютном исчислении "прибавка" в медиане продолжительности жизни составляет 2-5 месяцев. Разумеется, эти 2-5 месяцев не распределены равномерно между всеми пациентами, получающими препарат. Скорее всего, одни пациенты получают гораздо более значительный выигрыш, а другие не выигрывают от их назначения или даже имеют уменьшение выживаемости за счет токсичности.
Не удалось подтвердить и "универсальность" эффекта антиангиогенной терапии - при многих опухолях ( рак почки , меланома , рак поджелудочной железы , рак молочной железы во второй линии лечения) эффект либо отсутствует, либо минимален. Учитывая очевидный факт необходимости кровоснабжения для любых опухолей, переросших "критический" размер (1-2 куб.мм, самым простым объяснением неудач терапии может быть наличие альтернативных (кроме VEGF ) путей стимуляции ангиогенеза. Однако возможным объяснением могут быть и разнообразные неангиогенные эффекты VEGF . Например, если VEGF действительно подавляет пролиферацию опухолевых клеток, гиперэкспрессирующих VEGFR-1 , то его инактивация может привести к эффекту, обратному ожидаемому. Более того, с учетом увеличивающегося количества данных об экспрессии рецепторов VEGF на опухолевых клетках в настоящее время нельзя считать доказанным и то, что именно воздействие на опухолевые сосуды является основным механизмом противоопухолевого действия препарата [ Epstein, 2007 ].
С учетом возможности прямого воздействия VEGF на опухолевые клетки более логичным (чем объяснение на основе "нормализации" структуры опухолевых сосудов и улучшения доставки цитостатиков) выглядит и значительное усиление эффекта бевацизумаба при его комбинации с химиотерапией, в то время как самостоятельная противоопухолевая активность препарата минимальна [ Cobleigh, 2003 ].
Таким образом, в настоящее время бевацизумаб не может быть отнесен к целевой терапии, так как он используется по принципам классической химиотерапии (назначается эмпирически всем пациентам с определенным типом опухоли, и эффективность применения препарата не прогнозируема). Кроме того, препарат не лишен серьезной токсичности, как связанной с основным механизмом действием, так и неспецифической.
Трастузумаб позволил добиться значительных успехов в лечении рака молочной железы . Внедрение этого препарата привело к увеличению продолжительности жизни, которого не смогли добиться десятки новых цитостатиков, создававшихся на протяжении десятилетий. Однако можно ли считать этот препарат, процесс его создания и внедрения, принципиально отличающимся от препаратов, создаваемых ранее? Позволил ли он добиться целей, которые ставились при провозглашении принципов целевой терапии? Приблизились ли мы к пониманию процессов, происходящих при злокачественном росте, и, соответственно, к возможности целенаправленного управления ими, в частности блокируя HER-2 ? Сегодняшний опыт не позволяет ответить на эти вопросы утвердительно.
Клиническое использование низкомолекулярных ингибиторов EGFR представляют собой "антипример" целевой терапии. Изначально разработанные и с успехом апробированные в предклинических исследованиях для угнетения ТК-С нормального EGFR низкомолекулярные ингибиторы после четырех лет интенсивного использования в клинике показали, что на самом деле они поражают только мутированный рецептор и обладают минимальным (если он и есть, то мы не можем его обнаружить с помощью клинических исследований) эффектом на нормальный рецептор, экспрессированный у большинства больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и с другими эпителиальными злокачественными опухолями. Таким образом, мы, уже внедрив препарат в клиническую практику, опять не понимаем, как же он работает и кому показан.
Более того, возможно, что мы ищем ответ на вопрос "не в том месте". Например, ингибиторы EGFR могут адекватно "поражать" рецептор- мишень и у пациентов, отвечающих на лечение, и у пациентов, на лечение не отвечающих, а эффективность препаратов вообще не связана с количественным и(или) качественным изменением рецепторов в опухоли. Возможно, дело во врожденном наличии или отсутствии альтернативных путей стимуляции. Если они есть, то даже эффективная блокада рецептора не приводит к торможению опухолевого роста. Если их нет, то удается добиться эффекта. И именно у этих больных (с врожденным дефицитом альтернативных EGFR путей стимуляции во всех клетках эпителиальной природы) мы видим и клинический эффект, и развитие кожной токсичности, которая с этим эффектом часто коррелирует. Ведь появление кожной сыпи именно у больных, имеющих выигрыш от терапии ингибиторами EGFR, трудно объяснить наличием мутации рецепторов в опухоли или отсутствием стажа курильщика. Разумеется, подтверждение такой гипотезы потребует гораздо более широкого и дорогостоящего анализа, чем поиск мутации EGFR или изучение фармакокинетики конкретного препарата, однако, возможно, позволит глубже понять проблему и отработать метод для других целей. Подтверждение такой гипотезы даст новый инструмент предсказания эффективности препаратов, направленных на конкретный (и единичный!) путь стимуляции опухолевой прогрессии.
Попытки же использовать "целевые" препараты в комбинации друг с другом у всей популяции больных (в надежде, что даже при эмпирическом назначении комбинация целевых препаратов позволит преодолеть резистентность опухолевых клеток у большинства больных) могут привести к обратному эффекту. Блокада нескольких путей стимуляции может не привести к суммированному эффекту при воздействии на опухолевые клетки, но может преодолеть порог толерантности нормальных клеток. В такой ситуации токсичность целевой терапии без значительного повышения эффективности может даже превзойти токсичность химиотерапии. Возможно, именно это произошло в исследовании использования комбинации панитумумаба (монокло- нальные антитела к EGFR), бевацизумаба и химиотерапии в качестве первой линии лечения колоректального рака (исследование РAССЕ), в котором вместо ожидаемого синергизма было отмечено снижение выживаемости и значительное увеличение серьезной токсичности.
Препараты тамоксифен , иматиниб соответствуют определению целевой терапии в гораздо большей степени. Однако в общем понятие целевой терапии потеряло изначально вкладывавшийся в него смысл нового направления в клинической онкологии, базирующегося на фундаментальных разработках и позволяющего целенаправленно подбирать малотоксичную терапию с предсказуемым эффектом для конкретного пациента. Все недостатки классической терапии в той или иной степени сохранились у большинства препаратов, позиционирующихся как целевые. Но это не главное. Главное, что сохранился и старый подход к разработке и внедрению препаратов, а также к оценке эффективности их применения. Лишь в некоторых случаях удалось "на несколько шагов" продвинуться от эмпиричности назначения препаратов, но говорить о возможности подбора терапии для конкретного пациента еще слишком рано.
Основной проблемой остается то, что после начала клинических исследований и появления коммерческой выгоды от внедрения нового препарата, вопрос о том, как и у кого он "работает", становится не актуальным. Отсутствует взаимодействие между клиницистами, собирающими клиническую информацию, и экспериментаторами, которые могли бы дать ей объяснение. Нет заинтересованности в сужении круга показаний к применению препаратов и у фармацевтических фирм-разработчиков, которые, несомненно, являются одними из основных спонсоров научных исследований. Имеющиеся же в настоящее время инструменты для тестирования экспериментальных гипотез в клинике (рандомизированные клинические исследования) хотя по-своему и точны, но требуют огромных финансовых вложений, времени, включения сотен и тысяч больных. Первичная цель большинства ведущихся в настоящее время исследований - решение именно клинических задач (когда, в какой последовательности, в комбинации с чем и так далее назначать "целевые" препараты), которые, как и 60 лет назад, формулируются клиницистами на эмпирической основе. С учетом скорости генерации фармацевтической промышленностью новых субстанций для клинических испытаний многие из этих исследований рискуют еще не закончиться к тому моменту, как с использованием тех же принципов будут созданы новые препараты для последующих исследований.
