Роль клеточного стресса в развитии рака печени
Вирусы гепатита HBV и HCV , использующие в качестве интегральной части своей репликативной стратегии эндоцитоплазматический ретикулум ( ER ), борются с ответом ER на клеточный стресс, а также с последствиями сигналов, идущих от подверженных стрессу ER. Стресс ER представляет собой гомеостатический механизм, который регулирует клеточный метаболизм и синтез белков в ответ на нарушение фолдинга и биосинтеза белка. Умеренный стресс ER модулирует инициацию синтеза белка и может несколько замедлить клеточный рост. Наоборот, мощный или продолжительный стресс ER может привести к апоптозу , опосредованному каспазой 12 .
Показано, что нецитопатические флавивирусы типа HCV осуществляют передачу индуцированных стрессом и исходящих из ER сигналов на сублетальном уровне, в то время как сигналы стресса от ряда других вирусов являются летальными и вызывают апоптоз [ Jordan, 2002 ]. Долгосрочные последствия идущих от ER сублетальных сигналов до конца не ясны, однако можно предположить, что постоянный стресс этой органеллы вызывает изменения в физиологии клетки и предрасполагает клетку к трансформации [ Block, 2003 ].
Передача сигналов от подверженных стрессу ER тесно связана с метаболизмом клетки и ее внутриклеточным окислительно-восстановительным статусом. Стресс ER в свою очередь ведет к окислительному стрессу клетки [ Wang, 2000 ]. Окислительный стресс мощно воздействует на клеточный метаболизм, изменение которого может привести к усилению мутационных процессов, в том числе усилению темпов клеточной пролиферации, а в экстремальных ситуациях - к апоптозу [ Finkel, 2000 ]. Учитывая серьезные последствия окислительного стресса, многие исследователи считают его причастным к развитию рака печени, вызываемого хроническим инфицированием HBV и HCV .
При изучении механизмов окислительнго стресса было показано, что он активирует ряд сигнальных каскадов (включая MAP-киназный путь ), которые способны серьезно влиять на регуляцию клеточного роста и процессы трансформации [ Finkel, 2000 ]. MAP-киназы , в частности, регулируют клеточную пролиферацию и апоптоз в ответ на внешние и внутренние стимулы и могут принимать участие в патогенезе болезней, возникновение которых связано с окислительным стрессом.
Окислительный стресс также активирует звездчатые клетки (или клетки Ито) . Эти клетки являются основными клетками соединительной ткани в печени. Их функция состоит в формировании внеклеточного матрикса, обеспечивающего условия для нормального роста и дифференцировки клеток при повреждении печени. В этом случае эти клетки реагируют размножением на воздействие цитокинов, факторов роста и хемокинов (провоспалительных цитокинов), продуцируемых поврежденной печенью. Хроническая активация звездчатых клеток в ответ на окислительный стресс, вызванный репликацией вируса, может внести свой вклад в фиброгенез и усиленную пролиферацию гепатоцитов, хронически инфицированных HBV и HCV .
Таким образом, звездчатые клетки принимают участие в регуляции роста, дифференцировке и кругообороте гепатоцитов, что в совокупности с активацией MAP-киназ может вести к возникновению рака печени [ Block, 2003 ].
