Сигнальные пути через TLR
TLR локализуются в различных частях клетки, что определяется, судя по всему, химической природой распознаваемых лигандов. Обычно TLR, распознающие белки и липиды, находятся на плазматической мембране, в то время как TLR, распознающие нуклеиновые кислоты, локализованы в эндосомальных компартментах. После связывания лиганда TLR образуют гомо- и гетеродимеры и передают сигнал внутрь клетки посредством гомотопического связывания TIR-TIR с одним из TIR-содержащих адапторных белков (MyD88, TRIF/TICAM-1, TIRAP/MAL и TRAM/TICAM-2/TIRP) или с комбинацией этих белков. Все TLR в дополнение к IL-1, IL-18 и IL-33R, за исключением TLR-3 (который передает сигнал через TRIF), используют один и тот же сигнальный путь и MyD88 в качестве адаптера [ Takeda, 2003 ].
Передача сигнала через TLR осуществляется посредством ряда физических и химических процессов, главный из которых - обратимая ковалентная модификация путем фосфорилирования и убиквитинирования. Для всех TLR сигнальный путь начинается с IRAK и белков семейства TRAF. Далее сигнал передается на киназы промежуточного уровня, такие как ТAK-1 и TBK-1/IKKi, что приводит к диверсификации и амплификации сигнала и к активации сигнальных путей через МAР-киназы (JNK, р38 и ERK), IRF (а именно, IRF-3, IRF-5, и IRF-7) и NF-kB [ Lee, 2007 ]. Помимо этого передача сигнала через TLR приводит к активации PI3K и Akt [ Martin, 2001 , Martin, 2005 , Monick, 2001 ], которые, возможно, необходимы для регуляции экспрессии третьей киназы гликогенсинтазы (GSK3) [ Martin, 2005 , Monick, 2001 ] и р-катенина [ Monick, 2001 , Thiele, 2001 ].
