Сигнальный путь, контролируемый ретиноидами
Ретиноиды принимают участие в регуляции размножения, дифференцировки, программируемой гибели клеток. Они применяются для лечения гемобластозов и солидных опухолей , а особенно успешно для терапии острого промиелоцитарного лейкоза [ Altucci, 2001 ]. Ретиноиды функционируют путем взаимодействия с ядерными рецепторами, принадлежащими к семействам RAR (RARaльфа, RARбета, RARгамма) и RXR (RXRaльфа, RXRбета, RXRгамма). Имеются данные, свидетельствующие о том, что активность RARa особенно важна для осуществления биологических эффектов ретиноидов в некоторых клетках [ Schneider, 2000 ]. 98% случаев острого промиелоцитарного лейкоза (ОМЛ-МЗ) и 10-15% всех острых миелоидных лейкозов связаны с хромосомной транслокацией t(15; 17) (q22; q21), приводящей к появлению химерного гена PML-RARa. Основной вклад в малигнизирующий эффект этой перестройки вносит нарушение функции RARaльфа, хотя и нарушение PML также имеет значение.
В проведенных исследованиях ген RARa вводили в различные клетки (клетки меланомы человека, клетки гепатомы человека и крысы, клетки линий гемобластозов человека) и получали сублинии, стабильно гиперэкспрессирующие RARaльфа. Было показано, что в клетках солидных опухолей и в клетках некоторых гемобластозов гиперэкспрессия гена RARaльфа приводит к повышению конститутивной (базальной) экспрессии гена MDR1 [ Stromskaya, 1998 , Stromskaya, 2005 ]. В части исследованных клеточных популяций повышение экспрессии гена RARaльфа приводило к тому, что под влиянием препарата ретиноевой кислоты (ATRA) количество мРНК возрастало в большей степени, чем в родительских клетках [ Stromskaya, 2005 ] ( табл. 4 ). Функциональная активность Pgp в клетках, трансформированных RARaльфа, также возрастала в большей степени, чем в клетках исходной линии [ Stromskaya, 2005 ]. Что свидетельствует о том, что повышение экспрессии RARa приводит к повышению как индуцибельности гена MDR1, так и функциональной активности Pgp под влиянием ретиноевой кислоты.
Следовательно, сигнальный путь, контролируемый ретиноидами, может принимать участие в регуляции Pgp в разных типах злокачественных новообразований. Лечение опухолей препаратами ретиноевой кислоты может способствовать отбору клеток, экспрессирующих активный Pgp.
