Способы активации макрофагов: общие сведения
В развитии приобретенного иммунитета (при взаимодействии патогенных микроорганизмов и клеток, презентирующих антиген) участвуют две популяции макрофагов (Мф): классически активированные (КАМф), продуцирующие ROS, NO, набор провоспалительных цитокинов, экспрессию которых индуцируют Тh1-лимфоциты (клетки воспаления) с помощью INF-гамма с участием липополисахаридов грамотрицательных бактерий (LPS) или связывания рецептора к TNF (так называемый Th1-ответ); альтернативно активированные макрофаги (ААМф), экспрессирующие противовоспалительные цитокины в ответ на действие выделяемых Th2-лимфоцитами (хелперами) IL-4 , IL-13 , IL-10 (Тh2-ответ) и на действие глюкокортикоидов. Некоторые авторы выделяют действие двух последних индукторов в самостоятельные виды активации, характеризующиеся более выраженным супрессивным по отношению к провоспалительной реакции эффектом (ингибиция выработки провоспалительных цитокинов, ROS и NO, индукция репаративных и синтетических процессов, в частности, за счет секреции TGF-бета) [ Gordon, 2003 , Yona, 2007 ].
Механизм различного поведения классически активированных макрофагов (КАМф) и альтернативно активированных макрофагов (ААМф) во многом объясняется различными способами утилизации L-аргинина: INF-гамма повышает в макрофагах активность фермента NO-синтазы (NОS2), взаимодействие которого с аргинином приводит к генерации NО, ингибируя аргиназу. IL-4 и IL-13, наоборот, ингибируют NОS2 и, соответственно, генерацию NО и промотируют аргиназазависимое образование L-орнитина, который далее параллельными путями превращается с помощью орнитинаминотрансферазы в пролин (предшественник коллагена) и под действием орнитин-декарбоксилазы - в полиамины, стимулирующие пролиферацию фибробластов. Вместе эти реакции опосредуют фибротический процесс [ Gordon, 2003 ].
В имплантации стерильного инородного тела механизмы специфического иммунитета, по всей вероятности, не должны участвовать. Это подтверждается исследованиями, в которых показано, что лимфоциты вокруг имплантированного материала не синтезируют Тhl- и Тh2-цитокинов [ Baldwin, 2003 ]. Давно получены свидетельства индукции экспрессии макрофагами (Мф) IL-1 при адгезии к пластику; показана экспрессия Мф с поверхности пластинок, обладающих различными физико-химическими свойствами, цитокинов, характерных как для провоспалительных (IL-1, TNF-альфа), так и для антивоспалительных (IL-10, TGF-бета) Мф [ Brodbeck, 2003 ].
Таким образом, независимо от способа индукции воспаления - с участием живых патогенов (через связывание TLR/презентацию антигена) или стерильных инородных тел (через адгезию клеток воспаления к твердой поверхности и(или) через продукты распада поврежденных при имплантации клеток) - воспалительная реакция на выходе протекает в двух стадиях: цитотоксической и репаративной. Первая стадия характеризуется образованием свободных радикалов, окси- и нитрогенных, и ряда провоспалительных цитокинов. Вторая стадия супрессирует цитотоксическое действие продуктов первой и промотирует восстановление поврежденных тканей и продукцию внеклеточного матрикса.
Не ясно, однако, являются ли описанные выше фенотипы макрофагов (классически и альтернативно активированных) действительно необратимо различными или отражают их способность изменяться в ответ на разнообразные стимулы [ Mosser, 2003 ]. В пользу последней точки зрения свидетельствуют следующие наблюдения: in vitro одна и та же культура макрофагов способна к одновременному продуцированию как про-, так и антивоспалительных продуктов. С течением времени экспрессия противовоспалительных продуктов усиливается, подавляя выработку провоспалительных (происходит "переключение активности Мф с деструктивной на продуктивную") [ Зубова, 2001 , Anderson, 2007 ]. В последней работе показано также, что возможна количественная модуляция этого процесса в зависимости от свойств субстрата.
Возможно, различные виды воспаления осуществляются разными способами: через переключение программ в клетке или через смену разных клеточных популяций.
(В дальнейшем про- и антивоспалительные макрофаги рассматриваются как две клеточные популяции, не затрагивая вопрос о необратимости различий между ними).
Многоядерные клетки, обычно покрывающие большие площади поверхности имплантированного материала (ИТ, инородного тела) и образующиеся при слиянии Мф, подразделяются на несколько типов по морфологическим признакам, в частности по расположению ядер: хаотическому или пристеночному (horse shoes) [ Chambers, 1982 ]. Показано in vitro, что первые (гигантские клетки ИТ) образуются под действием IL-4, а вторые ( клетки Лангханса ) - под действием INF-гамма [ McNally, 1995 ]. Есть подтверждение аналогичного действия IL-4 in vivo [ Kao, 1995 ]. На поверхности одного имплантата нередко можно видеть гигантские клетки обоих типов.
Показано также, что гигантские клетки ИТ способны экспрессировать цитокины: TNF-aльфа (в ранние сроки после имплантации) и TGF-бета (в более поздние) [ Hernandez-Pando, 1995 ]. Разные материалы могут индуцировать разную степень слияния макрофагов (от трех ядер до 50 и более). Насколько это явление существенно для ИТ- канцерогенеза, не ясно.
