Сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции
Показано, что сфингомиелиновый путь (каскад) сигнальной трансдукции, включающий себя вторичный мессенджер церамид, принимает участие в регуляции активности MDR1 / Pgp . Сфинголипидный или сфингомиелиновый сигнальный путь является одним из основных сигнальных каскадов, участвующих в регуляции апоптоза, дифференцировки и пролиферации клеток. Церамид - одна из ключевых молекул сфинголипидного сигнального пути [ Obeid, 1995 ]. Он генерируется в результате воздействия некоторых цитокинов или различных типов стресса на клетку, включая некоторые противоопухолевые препараты [ Obeid, 1995 , Hannun, 2000 ].
Церамид С2(М-ацетилсфингозин) - синтетический аналог природного, генерируемого клеткой церамида, используется в опытах в целях исследования влияния накопления внутриклеточного церамида на различные процессы, происходящие в клетке. Было показано, что инкубация клеток с короткоцепочечными аналогами церамида, церамидом С2 или С6, имитирует некоторые типы ответа клетки на воздействие различных агентов [ Hannun, 2000 , Ogretmen, 2002 ]. В опытах с культивируемыми клетками гемобластозов человека было показано, что обработка клеток С2-церамидом, а также некоторыми химиопрепаратами повышает как количество мРНК MDR1 , так и экспрессию и функциональную активность Pgp [ Shtil, 2000 , Ктиторова, 2001 , Какпакова, 2004 ].
Известно, что продукт гена c-Raf1 участвует в передаче сигнала, запуск которого зависит от накопления церамида в клетке [ Huwiler, 1996 ]. Показано, что введение в клетки доминантно-негативного мутанта гена Raf(Raf-C4) снимает стимуляцию С2-церамидом MDR1/Pgp и индукцию этим же препаратом апоптоза [ Какпакова, 2004 ]. Таким образом, эти данные выявили еще один путь сигнальной трансдукции, вовлеченный в регуляцию активности гена MDR1 и Pgp.
