Трастузумаб: общие сведения
Трастузумаб (герцептин) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к экстрацеллюлярному домену рецептора HER-2 . Благодаря внедрению в клиническую практику трастузумаба ряд больных раком молочной железы , в опухолях которых отмечается гиперэкспрессия HER-2 и(или) амплификация кодирующего данный рецептор гена, получили реальный шанс на продление жизни при метастатическом раке или дополнительный шанс на выздоровление при ранних стадиях заболевания. Более того, использование aнти-HER-2-терапии впервые за практику онкологии позволило изменить вектор прогностической значимости маркера: больные с HER-2-позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют выживаемость, превышающую таковую у пациентов с HER-2-негативными опухолями [ Papaldo, 2006 ]. Если, несмотря на создание многих цитостатических препаратов, медиана продолжительности жизни больных метастатическим раком молочной железы увеличилась с 438 дней в 1991 - 1992 гг. до 667 дней в 1999-2000 гг. (за 10 лет "прибавка" составила 229 дней, или 7,6 месяца) [ Chia, 2003 ], то одно только добавление трастузумаба к химиотерапии таксанами позволило увеличить медиану выживаемости больных HER-2-позитивными опухолями на 7-9 месяцев!
Механизм противоопухолевого воздействия трастузумаба до настоящего времени ясен не до конца, а точнее практически не ясен. Попытки объяснить эффект трастузумаба усилением интернализации и деградации HER-2 не нашли подтверждения во многих исследованиях, показавших, что экспрессия рецепторов на фоне терапии трастузумабом (в том числе и успешной) остается практически неизменной [ Sliwkowski, 1999 , Arnould, 2006 , Gennari, 2004 ]. Хотя данные предклинических исследований in vivo и позволяют предположить, что трастузумаб может индуцировать гибель опухолевых клеток за счет стимуляции антителозависимой клеточной цитотоксичности [ Cooley, 1999 , Stockmeyer, 2003 ], однако в таком случае непонятно, почему универсальный иммунный механизм не позволяет реализоваться противоопухолевому потенциалу трастузумаба при других опухолях, гиперэкспрессирующих HER-2 (ErbB2). Не было показано и способности трастузумаба препятствовать участию HER-2 в образовании функционально активных гетеродимеров. Более или менее доказанным является лишь то, что реализация воздействия трастузумаба происходит все же через воздействие на экстрацеллюлярный домен HER-2. Было показано, что ErbB2 может иметь расщепленную форму, лишенную внеклеточного домена (р95ErbB2), при экспрессии которой отмечается резистентность к трастузумабу как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. В то же время такая форма рецептора обладает функционально активной тирозинкиназой, способной по данным некоторых исследований к функционированию независимо от наличия внеклеточного домена [ Saez, 2006 ].
Предклинические исследования показали, что трастузумаб оказывает в большей степени цитостатическое, чем цитотоксическое действие. Прекращение воздействия трастузумаба на опухолевые клетки приводит к возобновлению их пролиферации [ Pietras, 1998 ].
Первоначально трастузумаб был использован для лечения больных метастатическим раком молочной железы . У больных с экспрессией HER-2 (гистохимическая оценка 2+/3+), ранее получавших химиотерапию, эффективность трастузумаба составила 15% [ Cobleigh, 1999 ], у ранее не леченных больных - 35% [ Vogel, 2002 ]. Добавление трастузумаба к цитотоксической химиотерапии привело к улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения ( табл. 1 ) [ Slamon, 2001 , Marty, 2005 ].
Непривычно быстро (для данного вида опухоли) выигрыш от назначения трастузумаба был отмечен при добавлении его к адъювантной химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Результаты нескольких рандомизированных исследований с общим числом больных более 13000 даже при очень малом сроке наблюдения (2-3 года) демонстрируют, что добавление трастузумаба к проводимой адъювантной химиотерапии (одновременно или немедленно после ее окончания) уменьшает относительный риск прогрессирования заболевания примерно на 50%. При коротком сроке наблюдения это привело к достоверному улучшению общей выживаемости по сравнению с таковой в группе, получавшей только адъювантную химиотерапию [ Piccart-Gebhart, 2005 , Romond, 2005 ].
Таким образом, на основании проведенных исследований трастузумаб совместно с химиотерапией рекомендован лицам с локализованным и распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. В то же время использование трастузумаба в монотерапии в первой линии лечения распространенного рака молочной железы позволяет добиться контроля над болезнью не более чем у трети больных. В комбинации с химиотерапией препарат дает существенную "прибавку" в выживаемости, однако объективный эффект наблюдается далеко не у 100% пациентов и всегда "конечен" (рано или поздно наблюдается прогрессирование). В случае использования трастузумаба с адъювантной целью число рецидивов хотя и сокращается, но все же не снижается до нуля. А именно это (пока не будет доказано обратное) и свидетельствует о наличии исходной или приобретенной в ходе лечения резистентности к препарату.
