Ангиотензин I: генетика и гипертензия
Ангиотензиноген (ангиотензин) является частью ренин-ангиотензиновой системы (РАС,RAS), играющей ключевую роль в регуляции кровяного давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза.
Ангиотензин образуется из предшественника-пре-ангиотензиногена, который синтезируется в печени и циркулирует в альфа-глобиновой фракции плазмы крови. Понижение кровяного давления является стимулирующим фактором к секреции почками ренина и выделения его в кровь. Ренин отщепляет от ангиотензиногена терминальный декапептид с N-конца, который и представляет собой ангиотензин I.
Ген ангиотензиногена ( AGT ; gene angiotensinogen) человека локализуется на 1 хромосоме человека в области 1q42-43 ( Isa M.N.,1989 ; Isa M.N.,1990 ).
В 1984-1987 годах была клонирована кДНК преангиотензиногена человека ( Kageyama R.,1984 ; Kunapuli S.P.,1987 ). мРНК ангиотензиногена состоит из 2192 пар оснований (bp): 114-212 bp - сигнальный пептид, 213-1568 bp - пропротеин ангиотензиноген, 213-242bp - ангиотензин I, 213-236bp - ангиотензин II, 2157-2162bp - полиА-сигнал, 2189 - полиА сайт. Ген ангиотензиногена человека содержит 5 экзонов ( Gaillard I.,1989 ).
Аминокислотный состав ангиотензина установил Skeggs L.T. в 1956 году. Последовательность аминокислот в молекуле ангиотензина определил Page J.H.
Jeunemaitre X. выявил взаимосвязь между гипертензией и определенными молекулярными вариантами ангиотензина (AGT) в американской и французской популяциях ( Jeunemaitre X.,1997 ). Среди 15 изученных AGT вариантов значительная ассоциация с гипертензией была идентифицировна с 2 диаллельными ДНК полиморфизмами, проявляющимися аминокислотными заменами M235T (met-thr) и T174M (thr-met). В японской популяции вариант T235 ассоциирован с эссенциальной гипертензией и служит маркером для соль-чувствительной формы гипертензии ( Hata A.,1994 ). Lifton R.P. отмечает, что вариант T235 наиболее часто встречается среди африканских американцев с высоким превалированием гипертензии ( Lifton R.P.,1993 ). Данный автор считает, что аллель T235 является родоначальной формой для африканцев и в ранний период существования при нехватки соли имел преимущество за счет увеличения соли и удержания воды в организме.
Вариации в гене ангиотензиногена (angiotensinogen; AGT) связывают с вариациями уровня ангиотензина в плазме крови. Inoue I. выявил в проксимальной части промотора гена ATG замену аденина гуанином на расстоянии 6 пар оснований от сайта транскрипции (-6G-A) ( Inoue I.,1997 ). Данная замена влияет на уровень транскрипции гена путем нарушения взаимосвязи между промотором гена и ядерным фактором (tras-acting nuclear factor). Данная мутация в промоторной области (A-6G), сцепленная с полиморфизмом (T235M) гена AGT, ассоциирована с повышенным риском гипертензии во многих популяциях человека ( Inoue I.,1997 ; Jeunemaitre X.,1997 ; Nakajima T.,2004 ; Iso H.,2000; Pan W.H.,2000; Ratkinen T.,2000; Rice T.,2000; Sato N.,2000).
Для более полного и детального понимания механизма взаимосвязи между полиморфизмами гена AGT и уровнем ангиотензина в плазме крови Nakajima T. с соавторами секвенировали область гена AGT протяженностью 14,4 килобаз и идентифицировали 44 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и микросателлит ( Nakajima T.,2002 ).
Мутация в гене ангиотензиногена (1124G-A; R375Q) была зарегистрирована в турецкой семье при ренальной тубулярной дисгенезии ( Gribouval O.,2005 ).
