LQT2 синдром
В 1994 году был идентифицирован второй LQT локус, обусловливающий развитие синдрома LQT2.
Данный локус LQT2 локализуется на седьмой хромосоме человека в позиции (7p35-36) ( Jiang C.,1994 ).
Впоследствии было установлено, что локус LQT2 представляет собой ген HERG (human ether-a-go-go-related gene) ( Warmke J.E.,1994 ; Curran M.E.,1995 ).
Ген HERG состоит из 15 экзонов и по протяженности составляет около 19 kb ( Itoch T.,1998 ).
Данный ген HERG экспрессируется в сердце и представляет собой ген калиевого канала сердца; KCNH2 (potassium channel voltage-gated,subfamily H, member 2; KCNH2 - синоним ген HERG).
Мутации в гене KCNH2 (синоним ген HERG) обусловливают синдром LQT2 ( Priori S.G.,1999a ; Priori S.G.,1999b ; Moss A.J.,2002 ).
В данном гене Curran M.E. в 1995 году идентифицировал несколько мутаций, в том числе две делеции ( Curran M.E.,1995 ). Одна делеция из 27 нуклеотидов нарушала третий мембрансвязывающий домен (S3), вторая делеция из 1 нуклеотида вызывала сдвиг рамки считывания и формирование нового терминирующего кодона и повреждала первый мембрансвязывающий домен (S1).
Три миссенс мутации (C-1682T,A561V; A1408G,N470D; G1882A,G628S) обусловливали изменения в пятом мембрансвязывающем домене (S5), втором мембрансвязывающем домене (S2) и домене, формирующем поры для прохождения ионов калия, соответственно.
Сплайсинговая мутация (G-C) в донорном сайте III интрона затрагивала нуклеотид-связывающий домен пептида (IVS3,G-C,+1) ( Curran M.E.,1995 ).
В этом же гене KCNH2 (HERG) была идентифицирована миссенс мутация (G572R). Замена глицина аргинином в S5 трансмембранном домене повреждала формирование поры калиевого канала (HERG K+ канал) и тем самым приводила к пролонгированной сердечной реполиризации ( Larsen L.A.,2000 ). Замена изолейцина на аргинин в 593 кодоне (трансверсия T-G,1961) также обусловливала поражение пор калиевого канала ( Benson D.W.,1996 ).
Мутации val-822-met (G-A,2647) и ser-818-leu изменяли функцию домена, связывающего циклический нуклеотид, в С-конце белка HERG ( Satler C.A.,1996 ; Satler C.A.,1998 ; Berthet M.,1999 ; Nakajima T.,2000 ; Zhou Z.,1998 ).
Yoshida H. выявил мутацию в 490 кодоне (ala-490-thr; G-A,1468), локализованную в S2-S3 доменах внутренней петли белка HERG и нарушающую функцию калиевого канала ( Yoshida H.,2001 ).
В гене калиевого канала также идентифицированы мутации в следующих кодонах: thr-1001-ter ( Kuperschmidt S.,2002 ); arg-784-trp ( Yang P.,2002 ); thr-65-pro ( Paulussen A.,2002 ); arg-752-gln ( Johnson W.H.,2003 ); ala-561-val ( Tanaka T.,1997 ); asn-588-lys ( Brugada R.,2004 ; Gaita F.,2003 ; Gussak I.,2000 ; Hong K.,2005 ); arg-582-cys ( Jongbloed R.J.E.,1999 ); tyr-611-his ( Zhou Z.,1998 ); ile-593-arg ( Zhou Z.,1998 ); gly-628-ser ( Zhou Z.,1998 ); thr-474-ile ( Zhou Z.,1998 ).
