LQT3 синдром
В 1994 году был идентифицирован третий LQT локус, обусловливающий развитие синдрома LQT3. Данный локус LQT3 локализовался на третьей хромосоме человека в позиции (3p21-24) ( Jiang C.,1994 ).
В 1995 году было установлено, что локус LQT3 является геном SCN5A натриевого канала сердца (cardiac sodium channel gene); sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit ( Wang Q.,1995 ).
Нарушения в функционировании натриевого канала могут приводить к нарушению сердечной реполяризации, сопровождающейся QT пролонгацией и аритмией .
Мутации в гене SCN5A обусловливают синдром LQT3.
В двух семьях с синдромом LQT3 была идентифицировна делеция из 9 нуклеотидов, вызывающая соответвенно делецию отрезка пептида из трех аминокислот (lys1505-pro1506-gln1507). Так как данная делетированная аминокислотная последовательность (KPQ) входит в состав линкера между доменами DIII и DIV, вышеописанная мутация имеет негативные последствия вследствие инактивации ионного калиевого канала сердца ( Wang Q.,1995 ). Wang Q. также выявил миссенс мутации arg-1644-his (CGC-CAC), asn-1325-ser (AAT-AGT).
В гене натриевого канала у больных с синдром LQT3 идентифицированы мутации в следующих точках: arg-1623-gln, ( Makita N.,1998 ; Kambouris N.G.,2000 ), glu-1784-lys (G-A) ( Wei J.,1999 ), 3bp INS 5537 TGA ( Bezzina C.,1999 ), ser-941-asn (TCC-AAC) ( Schwartz P.J.,2000 ), ala-997-ser (G-T), arg-1826-his (G-A) ( Ackerman M.J.,2001 ), ser-1102-tyr ( Splawski I.,2002 ), ser-1103-tyr ( Chen S.,2002 ), tyr-179-cys ( Rivolta I.,2001 )
Мутация в гене SCN5A R1193Q, обусловливающая инактивацию натриевого канала, и встречающаяся при синдроме LQT3 была выявлена в китайской популяции и у японских детей с синдромом Bragada, сопровождающегося частыми эпизодами вентикулярной фибрилляции ( Wang Q.,2005 ; Hwang H.W.,2005 ).
Мутации в гене натриевого канала сердца SCN5A кроме синдрома LQT3 обусловливают и развитие других тяжелых сердечных заболеваний.
Так, целый ряд missense мутаций идентифицирован при следующих сердечных заболеваниях в гене SCN5A:
Синдром Brugada:
arg-1232-trp, Chen Q.,1998 ;
thr-1620-met ( Chen Q.,1998 ; Dumaine R.,1999 ; Makita N.,2000 ),
arg-1512-trp; ala-1924-thr ( Rook M.B.,1999 ),
arg-367-his; ala-735-val; arg-1192-gln ( Vatta M.,2002 ),
gly-1408-arg ( Benson D.W.,2003 ),
( Kyndt F.,2001 ),
tyr-1795-his ( Rivolta I.,2001 ),
gly-1262-ser ( Shin D.J.,2004 ),
glu-1053-lys ( Mohler P.J.,2004a ),
сплайсинговая мутация в 7 интроне (IVS7 ds,2-bp INS) и
однонуклеотидная делеция (1-bp, val-1398-ter) ( Chen Q.,1998 ).
Ventricular fibrillation: ser-1710-leu ( Akai J.,2000 ).
Cardiomyopathy,dilated: asp-1275-asn ( Greenlee P.R.,1986 ,
Heart block: однонуклеотидная делеция (1-bp del, 5280G)
( Scott J.J.,1999 );
Progressive familial heart block:
сплайсинговая мутация (IVS22 ds,T-C,+2),( Scott J.J.,1999 ),
asp-1695-asn, gln-298-ser ( Wang D.W.,2002 ),
thr-512-ile, his-558-arg ( Viswanathan P.C.,2003 ; Yang P.,2002 )
Cardiac conduction defect: gly-514-cys ( Tan H.L.,2001 ),
gly-1408-arg ( Benson D.W.,2003 ),
( Kyndt F.,2001 ).
Sick sinus syndrome: pro-1298-leu, gly-1408-arg, thr-220-ile,
arg-1623-ter ( Benson D.W.,2003 )
