p53 структура
Продукт гена р53 имеет молекулярную массу 53кДа и состоит из 392 аминокислотных остатков. Он образует тетрамерный комплекс, способный узнавать специфическую последовательность ДНК и регулировать транскрипцию ряда генов, имеющих вблизи промотора соответствующий элемент ДНК ( р53-респонсивный элемент ). Молекулы белка р53 могут находиться в различных конформационных состояниях, в которых они обладают разными биохимическими активностями и выполняют разные физиологические функции. р53 может выступать в качестве транскрипционного репрессора [ Ginsberg ea 1991 ], фактора, ингибирующего трансляцию некоторых мРНК [ Ewen ea 1996 ]. р53 обладает 3'-5' экзонуклеазной активностью [ Mummenbrauer ea 1996 ]; он способен связываться с участками одноцепочечной ДНК [ Bakalkin ea 1994 , Jayaraman ea 1995 ], участками неспаренных оснований [ Lee ea 1995 ] и однонитевых разрывов [ Reed ea 1995 ], что свидетельствует о непосредственном участии белка р53 в узнавании поврежденных участков ДНК и в репарационных процессах [ Reed ea 1995 ]. Важной функцией р53 является его способность служить транскрипционным фактором [ Raycroft ea 1990 ].
Молекула белка р53 состоит из нескольких функционально-значимых доменов, играющих важную роль в проявлении и регуляции его активности [ Ko ea 1996 ]. N-концевой домен вовлечен в транскрипционную активность генов- мишеней. Этот же участок взаимодействует с белком Mdm2 , который является ингибитором р53 [ Kussie ea 1996 , Lin ea 1994 ]. Фосфорилирование N-концевых аминокислот приводит к изменению связывания р53 с Mdm2, а также к изменению взаимодействий с факторами транскрипционного аппарата. В молекуле белка р53 имеется также второй дополнительный транскрипционный домен, активность которого требуется для активации некоторых мишеней р53 [ Venot ea 1999 ].
Пролин-богатый домен необходим для проявления полной супрессорной активности р53 [ Walker ea 1996 ].
Центральный домен р53 принимает непосредственное участие в узнавании и связывании со специфическими последовательностями ДНК [ Cho ea 1994 ].
Линкерный участок ответственен за ядерную локализацию р53 [ Addison ea 1990 , Shaulsky ea 1990 ].
a-спиральный домен обеспечивает тетрамеризацию молекул р53 [ Sturzbecher ea 1992 ].
Утрата способности к олигомеризации при нарушении a-спирального домена приводит к функциональной инактивации белка [ Sturzbecher ea 1992 , Tarunina ea 1993 ].
На С-конце молекулы расположен щелочной домен, который является мишенью для целого ряда модифицирующих ферментов. В немодифицированном состоянии щелочной домен препятствует образованию комплекса между ДНК и центральным ДНК- связывающим доменом. В этом случае молекула р53 находится в латентном состоянии. Удаление щелочного домена протеолизом приводит к стимуляции ДНК-связывающей активности р53 in vitro [ Hupp ea 1992 ].
