Трансмембранная передача сигнала с участием RTK рецепторов
Связывание фактора роста с экстраклеточным доменом его рецептора - только начало сигнального процесса. Связывание лиганда меняет конформацию рецептора. Как уже отмечалось, рецепторы факторов роста имеют экстраклеточный лиганд-связывающий N-концевой домен (эктодомен), соединенный одиночным трансмембранным доменом со специализированным C- концевым доменом-ферментом в цитоплазме. Последний становится активным всякий раз, когда экстраклеточный домен рецептора связывает лиганд - фактор роста - GF. В случае многих GF рецепторов, этот цитоплазматический домен-фермент проявляет протеинкиназную активность. По определению киназы - это ферменты, которые присоединяют фосфатные группы к их субстратам. Протеинкиназа переносит гаммафосфат от ATP на белок - субстрат, производя, таким образом, акт фосфорилирования этого белка. В случае GF рецепторов, фосфорилируются тирозиновые остатки белка-субстрата, который взаимодействует с, или лежит вблизи, цитоплазматического домена GF рецептора. Соответственно, эти рецепторы называют рецепторами, имеющими протеинтирозинкиназную активность (чтобы отличить их от многих других протеинкиназ, которые выполняют другие сигнальные функции и прикрепляют фосфаты к сериновым или треониновым остаткам белков). Последовательность событий при этом следующая: GF лиганд связывается с экстраклеточной областью его рецептора. Это приводит к активации тирозинкиназного домена в цитоплазматическом конце рецептора. Тирозинкиназа становится активной и фосфорилирует ряд цитоплазматических субстратных белков, которые в свою очередь становятся активными или изменяют функцию вследствие того, что они стали фосфорилированными. Они затем посылают сигналы далее в клетку таким образом, что это в конечном счете приводит к росту клетки и делению ( рис. 2.6 , рис. 2.7 ). Заметим, что самому GF лиганду нет необходимости физически транспортироваться в клетку для того, чтобы произошла трансмембранная передача сигнала. Все дальнейшие события передачи сигнала к его конечной мишени в ядре также осуществляются, не смотря на то, лиганд остается во внеклеточном пространстве.
Существует несколько механизмов активации тирозиновых рецепторов. Исходно молекулы (пара которых и составляет рецептор) могут диффундировать латерально в плоскости клеточной мембраны. Связывание GF способствует димеризации таких молекул и формированию рецептора. Часто сам GF имеет два рецептор- связывающих центра, выполняя функцию мостика между двумя субъединицами, такой мостик стабилизирует образовавшуюся пару. Димеризация экстраклеточных доменов в свою очередь стягивает цитоплазматические домены обеих субъединиц, приводя их в тесный контакт. Это позволяет тирозинкиназе одной рецепторной молекулы фосфорилировать киназный домен другой, что вызывает изменение его трехмерной структуры - активацию. Таким образом, связывание лиганда приводит к тому, что обе половинки рецептора фосфорилируют и активируют друг друга. Как только они активируются, они переходят к фосфорилированию множества близлежащих цитоплазматических субстратных белков, которые затем передают сигнал далее в клетку. После связывания лиганда многие рецепторы путем эндоцитоза убираются внутрь клетки ( Интернализация рецепторов в эндосомы)
