МУТАЦИИ ГЕНА CRYBA1
Делеция трех нуклеотидов в 4 экзоне бета A1-кристаллинового гена (CRYBA1) была идентифицирована в китайской семье с аутосомно-доминантной врожденной ядерной прогрессивной катарактой ( Qi Y.,2004 ). Данная мутация обусловливала делецию высоко консервативного глицина в 91 кодоне (G91del), что в свою очередь ассоциировалось с нарушением сворачивания белка кристаллина-CRYBA1. Данная мутация была идентифицирована и в британских семьях с аутосомно-доминантной ламелярной катарактой ( Reddy M.A.,2004 ), а также в швейцарской семье с ядерной катарактой, описанной Munier F.L. Полипептиды бета-кристаллинов сворачиваются с N- и C-концов в концевые домены, состоящие из двух подобных последовательных 'Greek key' мотивов (1-2 'Greek key' мотивы с N-конца и 3-4 'Greek key' мотивы с C-конца). Каждый 'Greek key' мотив состоит из 4 последовательных бета-цепей (a-d), которые интеркалируют, формируя 2 бета-полосы. В случае делеции G91del гена CRYBA1 утрата глицина с края "с" бета-цепи во втором мотиве N-концевого домена нарушает консервативную структуру, известную как тирозиновый угол (tyrosine corner), стабилизирующий взаимосвязь между 'b' и 'c' цепями. В итоге выпадение глициного остатка из высоко консервативного структурного домена вызывает дестабилизацию в сворачивании белка. Данная мутация также изменяет и профиль ассоциации при образовании бета-кристаллиновых олигомеров, что в свою очередь ведет к потере транспорентности линз глаза.
В бета A1-кристаллиновом гене (CRYBA1) в индийской семье, а также в бразильской семье с аутосомно-доминантной катарактой разного фенотипа ( Padma T.,1995 ) была идентифицирована одна и та же сплайсинговая мутация в донорном сайте 3 интрона (G474A) ( Kannabiran C.,1998 ; Bateman J.B.,2000 ). Функциональные исследования мРНК показали, что делеция двух экзонов (третьего и четвертого) в бета A1-кристаллиновом гене (CRYBA1) обусловливает элиминацию первого и второго 'Greek key' мотива в синтезируемом мутантном полипептиде ( Kannabiran C.,1999 ).
В модельных экспериментах на мышах было показано, что нуклеотидная замена T-A в 6 экзоне гена CRYBA1 и соответствующая мутационная аминокислотная замена (trp-arg) нарушают формирование четвертого 'Greek key'мотива в пептиде, а также создает дополнительный сплайсинговый сингал, функционирование которого элиминирует 3 нуклеотида из 6 экзона и соотвественно делецию триптофана из синтезируемого пептида. Данные мутационные поражения обусловливают развитие катаракты у мышей ( Graw J.,1999 ).
