МУТАЦИИ ГЕНА ЦИТОХРОМА P450 (СYP1B1)
Целый ряд мутаций в гене цитохрома 450 (CYP1B1) выявлен у пациентов с первичной ювенильной открытоугольной глаукомой 1, первичной аутосомно-рецессивной врожденной глаукомой 3 и глаукомой нормального давления.
Stoilov I. идентифицировал три различные мутации в гене цитохрома 450 (CYP1B1), имеющие одно и тоже повреждающее воздействие - нарушение рамки считывания ( Stoilov I.,1997 ; Stoilov I.,1998 ). Данные мутации представляли собой: 1) делецию из 13 нуклеотидов в 3 экзоне между 1410 и 1422 нуклеотидами и формирование преждевременного стоп-кодона на расстоянии 203 нуклеотидов после делеции, ведущего к обрыву синтезируемой полипептидной цепи; 2) инсерцию цитозина во 2 экзоне в области мотива из 6 цитозинов между 1209 и 1214 нуклеотидами, обусловливающую нарушение рамки считывания и образование терминирующего кодона через 106 пар нуклеотидных оснований от места инсерции; 3) дупликацию из 10 нуклеотидов, локализацующася с 1546 нуклеотида, и обусловливающую неверное считывание генетической информации и синтез аберрантного пептида с потерей 140 аминокислот с C-конца, вследствие возникновения преждевременного "ter" кодона. Stoilov I. в гене CYP1B1 выявил так же и миссенс мутацию gly-365-trp (G365W) в американской семье ( Stoilov I.,1998 ).
Делеция из 13 нуклеотидов в 3 экзоне между 1410 и 1422 нуклеотидами в гене CYP1B1 в сочетании с заменой G-A в 1505 нуклеотиде была так же обнаружена в канадской общине ( Martin S.N.,2000 ).
В арабских семьях из Саудовской Аравии с первичной врожденной открытоугольной глаукомой была выявлена гомозиготная нуклеотидная транзиция G-A во 2 экзоне в 3987 нуклеотиде, ведущая к мутационной замене аминокислот в 61 кодоне (gly-61-glu;G61E). В 3 арабских семьях из Саудовской Аравии данная мутация в гетерозиготном состоянии сочеталась с еще одной мутацией гена CYP1B1. Последняя представляла собой нуклеотидную транзицию C-T в 3 экзоне в 8242 нуклеотиде, обусловливающая замену аминокислоты аргинина на триптофан в 469 кодоне (arg-469-trp; R469W). Таким образом, данные две мутации проявлялись в компаундом гетерозиготном присутствии первичной врожденной открытоугольной глаукомой ( Bejjani B.A.,1998 ). Bejjani B.A. выявил еще одну мутацию в гене CYP1B1, характерную ддя данной популяции населения, - гомозиготную транзицию G-A в 7957 нуклеотиде, вызывающую мутационную замену аминокислот (asp-374-asn; D374N). Данная мутация также выявлялась и в компаундом гетерозиготном состоянии в сочетании с мутацией 61 кодона (gly-61-glu;G61E) ( Bejjani B.A.,1998 ). Мутация 61 кодона (G61E) встречалась также в турецкой и алжирской популяциях ( Stoilov I.,1998 ).
В этой же популяции арабских семей были выявлены две делеции. Одна делеция из 10 нуклеотидов обусловливала переключение рамки считывания и образование преждевременного терминирующего кодона после двух смысловых кодонов ниже точки делеции. Вторая делеция из 9 нуклеотидов без нарушения рамки считывания вызывала элиминацию трех аминокислот (ser-asn-phe) ( Bejjani B.A.,2000 ).
В Морокко у пациентов с первичной врожденной открытоугольной глаукомой мутация 61 кодона (gly-61-glu;G61E) встречалась как в гомозиготном состоянии, так и в компаундном гетерозиготном совместно с делецией "G" в 4339 положении ( Belmouden A.,2002 ). Делеция гуанина обусловливала сдвиг рамки считывания с 179 кодона. Данная мутация (4339delG) также проявлялась и в гомозиготном состоянии у лиц с первичной врожденной открытоугольной глаукомой.
В Словакии популяция цыган с первичной врожденной открытоугольной глаукомой была носителем гомозиготной нуклеотидной транзиции G-A в 1505 нуклеотиде в высококонсерватиной области 3 экзона, влекущей за собой замену лизина на глутамин (lys-387-glu;K387E). Мутационная замена аминокислот повреждала консервативный K-спиральный участок молекулы цитохрома 450 ( Plasilova M.,1999 ).
Для лиц с Peters аномалией и вторичной врожденной глаукомой характерна нуклеотидная транзиция T-C в 3807 нуклеотиде CYP1B1 гена, ведущая к замене инициирующего кодона метионина на треонина (met-1-thr) ( Vincent A.,2001 ). Данная мутация сопряжена в компаунде с терминирующей мутацией (trp-57-ter; W57X), обусловленной нуклеотидной транзицией G-A в 3976 нуклеотиде гена CYP1B1 ( Vincent A.,2001 ).
В семьях с первичной ювенильной открытоугольной глаукомой и семьях с аутосомно-доминантным наследованием возрастной глаукомы Vincent A.L. идентифицировал две мутации ( Vincent A.L.,2002 ). Одна мутация локализовалась в гене MYOC и представляла собой нуклеотидную замену гуанина на тимин в 1218 нуклеотиде, ведущую за собой соответствующую мутационную замену глицинового кодона на валиновый кодон (gly-399-val;G399V). Вторая мутация принадлежала гену CYP1B1 и заключалась в аминокислотной замене гистидина на аргинин (arg-368-his;R368H) вследствие нуклеотидной транзиции G-A в 7940 нуклеотиде 3 экзона гена CYP1B1. Мутация гена CYP1B1 оказывала модифицирующее действие на экспрессию гена MYOC. У пациентов с двумя мутациями в разных генах (MYOC + CYP1B1) глаукома развивалась в возрасте 27 лет, тогда как у пациентов с мутацией в единичном гене MYOC глаукома развивалась в возрасте 51 года. Таким образом, второй ген CYP1B1 выступает в роли гена-модификатора путем воздействия на ген MYOC.
Французские семьи кавказского происхождения с первичной врожденной возрастной открытоугольной глаукомой являлись компаундными гетерозиготами, обладающими двумя аминокислотными заменами в цитохроме 450: gly-232-arg (G232R) и glu-387-lys (E387K) ( Melki R.,2004 ). В другой французской семье кавказского происхождения с первичной врожденной ювенильной открытоугольной глаукомой автор выявил компаундное сочетание мутаций гена CYP1B1 - однонуклеотидную делецию (аденина) в 3979 положении и миссенс мутацию (asn-423-tyr; N423Y) ( Melki R.,2004 ). В двух неродственных французских семьях кавказского происхождения первичная врожденная возрастная открытоугольная глаукома обусловливалась гетерозиготной нуклеотидной трансверсией T-A в 4046 положении 2 экзона и соответствующей сменой аминокислот в 81 кодоне (tyr-81-asn; Y81N) ( Melki R.,2004 ).
Ming J.E. также отмечал случаи врожденной катаракты с мутациями в двух генах - CYP1B1 и MYOC ( Ming J.E.,2002 ).
