Казеинкиназа 2: белки и гены мишени
Каким образом СК2 может влиять на генную активность? В ответ на внешние сигналы (митогены, гормоны и т.д.) CK2 меняет свою активность в отношении белков-мишеней фосфорилирования, от степени которого зависит их активность. Таким образом, внешний сигнал может передаваться в ядро , учитывая ядерную локализацию CK2 , и оказывать воздействие на работу определенных генов. Изучение белков-мишеней CK2 подтверждает эти предположения (см. обзор Allende & Allende, 1995 ).
Среди белков, которые фосфорилирует CK2, белок р53 - важнейший клеточный белок, являющийся супрессором опухолевой трансформации и участвующий в негативном контроле клеточного цикла ( Meek et al,1990 ).
Ярким примером влияния фосфорилирования транскрипционного фактора на активность генов является продукт протоонкогена c-Myb ( Luscher et al, 1990 ; Oelgeschlager et al, 1995 ). СК2 фосфорилирует с-Myb около ДНК-связывающего домена, что приводит к ингибированию связывания c-Myb со специфическими последовательностями ДНК в промоторной зоне некоторых генов. Потеря сайта фосфорилирования c-Myb приводит к нарушению регуляции его активности. Показано, что в трансформированных клетках белок c-Myb имеет делеции или мутации по сайту фосфорилирования CK2.
CK2 фосфорилирует также продукт другого протоонкогена - c-Myc ( Luscher et al, 1989 ), причем показано, что мутации в консервативной области, включающей сайт фосфорилирования CK2, влияют на трансформирующую способность v-myc.
В работе ( Manak et al, 1990 ) показано возрастание уровня фосфорилирования CK2 транскрипционного ДНК-связывающего фактора SRF ( serum responce factor ) в ответ на воздействие сыворотки. Однако здесь это приводит к усилению связывания этого фактора со специфическими последовательностями ДНК; в частности, с промотором гена c-fos .
Топоизомераза II - важнейший ядерный фермент, ответственный за изменение топологии хромосомной ДНК, связанной с ее репликацией, транскрипцией и сегрегацией. Показано, что ключевую роль в изменении активности топоизомеразы II играет фосфорилирование, осуществляемое СК2 ( Poljak & Kas, 1995 ). Различная степень фосфорилирования в зависимости от стадии клеточного цикла играет роль "триггера", повышая энзиматическую активность топоизомеразы II при вхождении клетки в митоз, а также усиливает взаимодействие с определенными участками хромосом, тем самым оказывая влияние на работу и структурную организацию хроматина. Показано, что фосфорилирование CK2 и циклин-зависимой киназой ( cdk ) специфических участков белков, ответственных за ядерную локализацию - NLS ( nuclear localization signal ) регулирует транспорт в ядро таких белков как Т-большой антиген SV40 , белок p53 , продукты протоонкогенов человека c-myc и B-myb , интерферон-индуцируемые транскрипционные факторы (см. обзор Jans, 1995 ). Регуляция этого транспорта зависит от стадии клеточного цикла, воздействия митогенами, гормонами и других внешних сигналов, в чем, по-видимому, играют значительную роль CK2 и cdk , как проводники внешних сигналов в ядро. Эти и многие другие примеры показывают возможные пути изменения активности генов на уровне структуры хроматина, транскрипции и трансляции через фосфорилирование определенных факторов с участием CK2 , фермента, в свою очередь отвечающего на различные внешние сигналы. Однако, несмотря на многочисленный фактический материал, отражающий ключевую роль процесса фосфорилирования в регуляторных процессах у эукариот, часто in vivo трудно проследить сложную последовательность процессов, происходящих при передаче сигнала в клетке.
