Рак простаты: нужен ли скрининг популяции?

По материалам третьей ежегодной Российской онкологической конференции
29 ноября - 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург РАК ПРОСТАТЫ: КРАТКИЙ ОБЗОР ДАННЫХ.

Р.Р.Холл
Великобритания

Скрининг при раке простаты.

Согласно официальной позиции Объединенного Королевства, в настоящее время отсутствуют убедительные данные в пользу поддержки национальной скрининговой программы по раку простаты. Это решение было принято Национальным скрининговым комитетом Великобритании в 1998 г. Кроме того, не рекомендуется определение уровня ПСА у лиц с отсутствием каких-либо симптомов болезни. В США, наоборот, рекомендовано ежегодное определение ПСА.

Свидетельства в пользу скрининга.

В настоящее время нет убедительных доказательств, полученных в результате проведения рандомизированных исследований. Некоторые клинические испытания еще не завершены, и результаты их будут доступны не ранее, чем через 5 лет. В США в исследования по раку предстательной железы, легкого, толстой кишки и яичников уже включены 74 тыс. пациентов, однако, имеются опасения, что результаты могут оказаться недостоверными из-за каких-либо погрешностей.

В Европейское рандомизированное исследование по скринингу рака простаты, проводимое в семи странах, включено 122 тыс. человек, и предполагается, что результаты с большой долей вероятности (90%) смогут продемонстрировать снижение смертности от этой патологии на 20%. Определенное беспокойство связано с невозможностью длительного наблюдения за пациентами в некоторых странах, где отсутствуют соответствующие регистры заболеваемости и причин смерти.

Частота развития рака предстательной железы.

У многих людей существует вероятность развития рака предстательной железы. Scardino оценил риск развития рака простаты для американцев в возрасте 50 лет следующим образом: 40% для микроскопических форм, 9,5% - для клинических форм, 3% - для рака простаты с летальным исходом. В Европе этот же самый риск был оценен как 33% - для микроформ, 4% - для клинических форм, 1,25% случаев с летальным исходом.

Не вызывает сомнений тот факт, что определение ПСА позволяет выявить рак простаты у лиц с бессимптомным течением болезни. Определение уровня ПСА позволило увеличить вдвое количество диагностируемых случаев рака простаты в США, при этом удвоилось число ранних случаев заболевания и снизилось количество метастатических форм.

Способно ли раннее выявление рака простаты снизить летальность?

Статистические данные США свидетельствуют о падении уровня смертности от рака предстательной железы. При этом определение уровня ПСА более важно, чем оценка клинических симптомов, что в ближайшее время сделает очевидной целесообразность определения этого опухолевого маркера. С 1990 г. отмечается снижение уровня смертности от всех форм злокачественных новообразований, возможно за счет диетических мероприятий и борьбы с курением. Ожидается, что эти же факторы могут снизить и смертность от рака простаты.

В настоящее время имеется широкий разброс в заболеваемости раком простаты в различных американских штатах, при этом показатели смертности существенно не различаются. Пока не существует убедительных данных о снижении смертности от рака простаты при проведении скрининговых программ, однако, это вовсе не означает, что целесообразность скрининга не будет доказана при долгосрочном наблюдении за пациентами.

Каких результатов следует ожидать при скрининговом определении ПСА?

Результаты нескольких Североамериканских и Европейских исследований показали, что 12-15% мужчин в возрасте от 50 до 70 лет имеют повышенный уровень ПСА, при этом только у 1/3 из них при биопсии простаты будет выявлен рак. Важно помнить также, что: нормальный уровень ПСА не исключает наличие рака предстательной железы; отрицательный результат биопсии при нормальном уровне ПСА не исключает наличие рака простаты.

Примерно 40% мужчин среднего возраста имеют рак простаты, однако, скрининговое обследование позволяет обнаружить болезнь только у 3%. Catalona обследовал 332 мужчин с уровнем ПСА 2,6-3,9 и у 22% выявил рак простаты при биопсии; у 19% имелась местно-распространенная форма болезни, что было важным фактом. Следует помнить, что трансректальная биопсия под ультразвуковым контролем не всегда позволяет выявить злокачественную опухоль предстательной железы. Levene, проводя у лиц с повышенным уровнем ПСА повторные биопсии в один и тот же день, дополнительно выявил у 10% мужчин рак простаты, не обнаруженный при первой биопсии. Несмотря на эти противоречия, основным предметом беспокойства является гипердиагностика "клинически не значимых" случаев болезни.

Какие из выявляемых при скрининге случаев рака простаты клинически значимы?

Анализируя результаты определения уровня ПСА и данные биопсий, Carter с соавт. предложили прогностические критерии клинически значимых признаков рака простаты, куда вошли уровень ПСА, дифференцировка по Глиону, количество проведенных биопсий, процент положительных биопсий. При анализе результатов обследования 336 пациентов состояние 77% из них было расценено как "клинические значимое", 23% - как клинически не значимое". Однако после простатэктомии у 37% (28/78) пациентов из группы "клинически не значимых" был обнаружен "клинически значимый" рак простаты.

В настоящее время считается, что большинство выявляемых при скрининге случаев рака предстательной железы являются клинически значимыми. Пока это не согласуется с эпидемиологическими данными, свидетельствующими о значительной гипердиагностике. Принимая во внимание противоречивость имеющихся данных, следует помнить о том, что отсутствие доказательств пользы чего-либо не является доказательством отсутствия пользы. Для окончательных выводов относительно целесообразности скрининга рака предстательной железы необходимы данные рандомизированных популяционных исследований.

Как разрешают эти противоречия непрофессионалы?

Возможно, с помощью предубеждений лечащего врача. Возможно, основываясь на мнении о том, что некоторые минимальные симптомы оправдывают обследование. Многие коллеги придерживаются мнения о том, что определение ПСА у лиц с наличием клинических признаков болезни отличается от обследования лиц, не имеющих никаких симптомов. Позволю себе не согласиться с этим убеждением. На мой взгляд, трудно представить себе, как опухоль объемом 0,2 см3 в пальпаторно нормальной предстательной железе может обусловить развитие дизурических явлений (затруднение или учащение мочеиспускания, болезненность, никтурию, гематурию).

Я подозреваю, но пока не могу представить доказательств того, что рак предстательной железы, выявляемый у пациентов с симптомами заболевания, является случайным и не связанным с этими симптомами событием. В свете этих представлений, определение ПСА у лиц с наличием каких-либо симптомов при пальпаторно нормальной предстательной железе не более оправдано, чем у лиц, не страдающих какими-либо симптомами.

Лечение ранних стадий рака предстательной железы, выявленных при скрининге. Является ли лучевая терапия эквивалентом радикальной простатэктомии?

Сегодня невозможно представить четкие данные относительно частоты выявляемого при скрининге рака предстательной железы, поскольку в 1992 г. он стал частью TNM классификации (как T1c стадия). Отставание ПСА составляет более чем 5 лет. Здесь мы должны принять во внимание исторические данные о клинически выявляемом раннем раке простаты, а не скрининговые результаты. Доложены результаты двух рандомизированных исследований, однако, они были очень малочисленными и, возможно, недостоверными. Литературные обзоры и моделирование ситуации, начиная с 1993 г. привели к серьезным спорам. В частности, сегодня нет достаточных данных для того, чтобы научные разработки были положены в основу выбора методов лечения. Определенный интерес представляют результаты нерандомизированных исследований, а также обзор прогностических данных.

59876 людей в возрасте от 50 до 79 лет были включены в раковый регистр с целью проанализировать результаты лечения с помощью кривой Kaplan Meier.

1. Тщательный отбор больных как для радикальной простатэктомии, так и для лучевой терапии.

2. Ожидаемая 10-летняя выживаемость равна соответствующему возрастному контролю в популяции. Таким образом, косвенное отсутствие необходимости лечения пациентов с G1.

3. Тщательный отбор пациентов для радикальной простатэктомии и пациентов с G2.

4. С учетом этого, нет четких доказательств преимущества радикальной простатэктомии перед лучевой терапией. Очевидно, что любой вариант лечения лучше, чем отсутствие лечения вообще.

5. Отбор пациентов с G3 для радикальной простатэктомии (выживаемость при радикальной простатэктомии на 10% больше, чем при лучевой терапии). Преимущества радикальной простатэктомии окончательно не установлены.

6. Любой вид лечения для пациентов с G3 лучше, чем отсутствие лечения вообще. Если выживаемость не определяет выбор метода лечения, тогда это может быть сделано с учетом осложнений.

Обзор литературы, касающейся рака простаты (1995), показал, что циститы и простатиты являются наиболее частым осложнением лучевой терапии, тогда как импотенция и недержание характерны для простатэктомии.

Лучевая терапия при раннем раке простаты.

Следует признать, что выбор больше не происходит между простатэктомией и наружной лучевой терапией. Вместо наружной лучевой терапии сегодня следует прибегать к конформальному облучению с эскалацией доз или к брахитерапии.

Брахитерапия.

Метод был испытан и забыт 25 лет назад из-за проблем, касающихся локализации и дозиметрии. Ситуация изменилась благодаря внедрению трансректальной ультразвуковой сонографии и новым изотопным препаратам, однако, эти факторы все еще остаются критическими моментами требуют совершенствования. Осложнения остаются важной проблемой как при проведении брахитерапии, так и наружной лучевой терапии.

Конформальная лучевая терапия.

Этот метод вызывает меньше споров, и стал результатом естественного развития метода лучевой терапии благодаря улучшению качества изображения и технологий. Обеспечивает более точное облучение. Существовавшие ранее неточности отображения неизбежно приводили к погрешностям при облучении. Остается открытым вопрос о том, приведет ли повышение точности и увеличение дозы облучения к улучшению результатов лечения?

Лучевая терапия после простатэктомии.

У 40% больных с Т1с стадией имеется экстракапсулярное поражение, и у 30% из них в ближайшие 5 лет после операции будет отмечено повышение уровня ПСА как свидетельство неадекватности проведенного оперативного лечения. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что постпростатэктомическая лучевая терапия уменьшает частоту местных рецидивов с 17-30% до 0-6%. Вопрос заключается в том, для какой категории пациентов и при каких показаниях должна быть использована радиотерапия. Schild предложил порог ПСА 1,1 нг/мл, Link - 3,0 нг/мл. Очевидно, что использовать лучевую терапию раньше лучше, чем позже.

Лечение местнораспространенного рака простаты.

Операция не является методом выбора. Выбирать следует между лучевой терапией и гормонотерапией, а также их комбинацией. Гормонотерапия может быть как неоадъювантной, способствующей увеличению локального контроля болезни, так и адъювантной, также улучшающей местный контроль и отодвигающей сроки развития метастазов. Наиболее оптимистичные данные относительно неоадъювантной радиотерапии получены в PRY исследованиях:

  - уменьшение объема опухоли > 90% у 35% пациентов;
- уменьшение объема простаты на 65%;

Пока не получено свидетельств об улучшении выживаемости. Будучи хирургом, я не мог понять логику неоадъювантной гормонотерапии. Для предстательной железы и окружающих тканей нетипично, чтобы раковые клетки погибали в центростремительном направлении. Исходя из этого, предоперационная циторедукция представлялась малополезной. Однако уменьшение массы опухоли перед облучением могло оказать положительное влияние на результаты лечения. Сигмовидные кривые зависимости "доза-эффект" показывают, что туморорицидность одной и той же дозы облучения выше при небольшой массе опухоли. Исследование 8610 Онкологической группы лучевой терапии показало, что неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией уменьшает частоту местных рецидивов, увеличивает длительность безрецидивного периода, но не влияет на общую выживаемость.

Важно оптимизировать показания для гормонотерапии перед лучевой терапией. Gleave с соавт., используя высокочувствительный метод определения ПСА как маркера заболевания, показали, что максимальный эффект достигается при проведении гормонотерапии в течение 8 месяцев. Если сегодня целесообразность циторедукции перед лучевой терапией является доказанным фактом, то эффективность неоадъювантной гормонотерапии следует еще оценить в соответствующих рандомизированных исследованиях. При трехмесячном сроке проведения неоадъювантной гормонотерапии максимальный эффект будет достигнут у одной трети пациентов.

Адъювантная гормонотерапия после лучевой терапии.

Исследования 8531 RTOG и EORTC продемонстрировали уменьшение частоты местных рецидивов, увеличение длительности безрецидивного периода и (EORTC) улучшение общей выживаемости. Оба исследования продемонстрировали целесообразность добавления гормонотерапии к лучевой терапии с точки зрения возникновения местных рецидивов, однако, механизм этого явления пока не ясен. Ни одно исследование не попыталось пока объяснить необычный потенцирующий эффект циторедукции перед лучевой терапией, который, как известно, может наблюдаться, и улучшает результаты лечения после лучевой терапии.

Превосходство комбинации гормонов с лучевой терапией впервые было продемонстрировано в Великобритании. Считается, что причиной этого были: 1. аддитивное местное действие двух видов лечения;
2. длительное системное действие гормонов.

Исследования, проведенные в Великобритании, показали, что орхидэктомия сама по себе была эквивалентной комбинированному лечению с точки зрения возникновения местных рецидивов, метастазов и выживаемости. Из этого следуют следующие логические выводы. Если комбинированное лечение эффективнее, чем лучевая терапия, а гормонотерапия эквивалентна по эффективности комбинированному лечению, то почему бы не использовать только гормонотерапию? Эта возможность (за исключением тех ситуаций, где показано проведение радиотерапии) в настоящее время изучается в соответствующем международном исследовании.

Лечение бессимптомных метастазов.

Вопрос о лечении бессимптомных метастазов остается спорным на протяжении многих лет. Из-за высокой частоты сопутствующей патологии у мужчин в возрасте 73 лет необходимость лечения рака простаты у этих пациентов ставилась под сомнение. В 1989 г. MRC организовал соответствующее исследование для того, чтобы окончательно разрешить эту проблему. Пациенты, страдающие раком простаты и не испытывающие каких-либо симптомов болезни, были рандомизированы на две группы: в первой гормонотерапия начиналась немедленно после установления диагноза, во второй - лишь при возникновении каких-либо симптомов болезни. В исследование планировалось включить 2000 больных, сегодня эта цель достигнута лишь наполовину. Полученные результаты оказались не столь четкими, как хотелось бы. Тем не менее, в группе больных, начавших лечение немедленно, отмечено небольшое, но достоверное улучшение показателей общей выживаемости. Медиана выживаемости при этом не изменилась.

Лечение метастатических больных.

У больных с метастазами рака простаты отсрочка гормонотерапии не ухудшает перспективу 5-летней выживаемости. В обмен на небольшое увеличение риска смерти от рака простаты и несколько больший риск развития сдавления мочеиспускательного канала, переломов или сдавления спинного мозга можно избежать токсичности гормонотерапии в течение 1 года. Для больных с отсутствием метастазов результаты более четко свидетельствуют в пользу немедленного начала лечения.

Максимальная блокада андрогенов.

Не менее сложной является проблема выбора гормона. В частности, является ли добавление антиандрогенов к орхидэктомии или депо LHRH лучше по сравнению с каким-либо из этих методов в виде монотерапии? Концепция максимальной блокады андрогенов, предложенная Bracci 1977, в дальнейшем получила развитие благодаря Labrie. Исследование EORTC 30853 (1992) показали четкое преимущество этой концепции. Двадцать других исследований с общим числом участников 5657 продемонстрировали противоречивые результаты. Первое SWOG исследование, в котором приняли участие 600 больных, показало незначительное улучшение результатов при добавлении антиандрогенов: средняя выживаемость увеличилась с 28,3 до 35,6 мес. Второе исследование, SWOG, в которое были включены 1300 пациентов, показало, что добавление флютамида после орхидэктомии не улучшило показатели выживаемости и мело отрицательное влияние на качество жизни. Вскоре ожидается получение результатов мета анализа всех исследований в этой области.

Уменьшение нежелательных эффектов гормонотерапии.

Даже если добавление антиандрогенов не является необходимым, любой вид кастрации должен быть выполнен. Это приводит к нежелательным для большинства пациентов последствиям, таким как снижение либидо, увеличение веса, появление усталости и ощущения приливов, снижение внимания и работоспособности. Можно ли уменьшить эти симптомы и улучшить качество жизни? Коллеги из Ванкувера продемонстрировали на моделях животных (мыши), что рак предстательной железы можно лечить прерывисто. Повторные лечебные эффекты могут быть получены при возобновлении гормонотерапии после перерывов в лечении. В клинической практике такой прерывистый метод лечения дает возможность получения: 1. периодов без лечения и токсичности;
2. пролонгирования времени, в течение которого сохраняется чувствительность опухоли к гормонотерапии.

Несколько клинических исследований подтвердили справедливость вышесказанного. Gleave с соавт., проводя три цикла прерывистой гормонотерапии, добивались снижения уровня ПСА и тестостерона. При таком варианте терапии пациенты находились без лечения от 8 до 12 мес.; у 73% нормальный уровень тестостерона восстановился в течение 18 недель. Еще раз следует подчеркнуть важность оптимизации научных данных. При использовании стандартной методики определения ПСА обычно используемый порог, равный 4,0 нг/мл, является, вероятно, не совсем подходящим критерием нормы. Период лечения должен обеспечивать максимальный контроль болезни, по достижении которого терапия может быть приостановлена. Предварительные результаты исследований EORTC показывают, что нежелательные побочные эффекты устраняются при прекращении лечения. Позволит ли эта концепция улучшить выживаемость, предстоит еще выяснить. Прерывистая гормонотерапия является лишь разновидностью хорошо известного метода лечения, который скорее контролирует развитие болезни, чем излечивает ее. Между тем, больные, страдающие раком простаты, как и другие онкологические больные, ждут появления принципиально новых лекарственных средств. Клинические испытания негормональной терапии типа бисфосфонатов проводятся и результаты их с большим интересом ожидают ученые и клиницисты.

Неудачи при проведении гормонотерапии.

У пациентов с прогрессированием на фоне гормонотерапии с успехом могут быть использованы стронций, локальная или расширенная лучевая терапия, стероиды. Ни один из цитостатических агентов не продемонстрировал противоопухолевую активность при раке простаты. Новые препараты из этой группы оцениваются в настоящее время в соответствующих клинических испытаниях II фазы. Прогрессирующие гормонорезистентные случаи рака простаты требуют постоянного внимания, клинического мышления и широкого диапазона клинических навыков. Руководствуясь собственным опытом хирурга и онколога, у нас часто имеется тенденция к собственной оценке клинической ситуации с целью оказания максимально щадящей помощи, хотя, честно говоря, специалисты паллиативной медицины зачастую могут это делать гораздо лучше.

Выводы. В настоящее время скрининг здоровых людей не рекомендуется. Простатэктомия и лучевая терапия являются методами выбора при раннем раке предстательной железы. Неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией, возможно, повышает эффективность лечения. Для местно-распространенного рака простаты лучевая терапия не является обязательной. При метастатическом раке простаты прерывистая гормонотерапия может оказаться предпочтительнее постоянной.

Ссылки: